UNE EQUIPE de l'université de Pennsylvanie vient de comprendre comment l'intégration du génome du VIH est guidée vers des régions spécifiques du génome humain. Ce mécanisme met en jeu une protéine humaine capable de fixer à l'ADN la protéine LEDGF.
Cette découverte pourrait profiter aux stratégies de thérapie génique. Le mécanisme d'intégration du VIH pourrait être détourné au profit de l'homme en favorisant l'intégration de gènes thérapeutiques dans des régions ciblées des chromosomes des malades.
Lorsque le VIH infecte une cellule humaine, il y introduit une molécule d'ARN et différentes protéines. La transcriptase inverse permet la conversion du patrimoine génétique ribonucléique du virus en une molécule d'ADN. L'intégrase permet l'intégration de cette molécule d'ADN dans le génome de la cellule hôte. Cette réaction d'intégration a préférentiellement lieu dans des régions très actives du génome. L'ADN du virus est ainsi répliqué en très grand nombre de copies en un minimum de temps.
Il avait déjà été observé qu'une protéine d'origine humaine, la protéine LEDGF, se fixait très étroitement à l'intégrase du VIH au moment de la réaction d'intégration. Bushman et coll. viennent de découvrir que cette protéine se fixe, en outre, à des régions spécifiques de l'ADN des mammifères.
En supprimant son expression dans une lignée de cellules en culture, les chercheurs ont constaté que l'intégration préférentielle de l'ADN du VIH dans les régions actives des chromosomes humains dépend de LEDGF. « La protéine LEDGF fait partie de la machinerie cellulaire qui aide à déterminer la localisation de l'intégration rétrovirale dans les chromosomes humains », résument les chercheurs.
Bushman et coll. suggèrent que les propriétés de LEDGF pourraient permettre d'améliorer les protocoles de thérapie génique en facilitant le guidage des gènes thérapeutiques. Avec les stratégies actuelles, les gènes thérapeutiques introduits dans les cellules s'intègrent au hasard dans pratiquement n'importe quelle région du génome des malades. Et le hasard faisant parfois mal les choses, l'intégration non ciblée d'un gène thérapeutique peut conduire au dérèglement de l'expression d'autres gènes et entraîner le développement de pathologies graves. Ce phénomène délétère est à l'origine des leucémies développées par certains des jeunes patients du Dr Fisher à l'hôpital Necker.
En utilisant un système similaire à celui du VIH, il pourrait être possible de choisir l'endroit du génome dans lequel les gènes thérapeutiques iront s'insérer.
« Nature Medicine », édition en ligne avancée.
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