UNE ÉQUIPE de recherche américaine a découvert comment les dommages oxydatifs contribuent à la progression de la maladie de Huntington. Les lésions de l'ADN engendrées par les radicaux libres déclenchent des mécanismes de réparation qui sont imparfaits et « aggravent » la mutation déjà présente dans le génome des personnes qui déclareront la maladie.
Les travaux de Kovtun et coll. indiquent en outre qu'une seule et unique enzyme est responsable de ce phénomène : la protéine OGG1, une enzyme clé du système de réparation de l'ADN, par excision de base. En inhibant son activité, il pourrait être possible de ralentir la progression de la maladie de Huntington et, peut-être, celle d'autres pathologies liées au vieillissement comme les maladies d'Alzheimer ou de Parkinson.
L'existence d'un lien entre le stress oxydatif et les maladies associées au vieillissement était depuis longtemps suspectée. Mais les mécanismes moléculaires à l'origine de ce lien restaient à découvrir.
Kovtun et coll. ont étudié le phénomène chez des souris génétiquement modifiées, porteuses d'un allèle mutant du gène de la huntingtine, protéine responsable de la maladie de Huntington.
Le gène de la huntingtine contient une région constituée par la répétition du trinucléotide CAG. Normalement, le triplet est répété moins de 26 fois. Mais, chez certaines personnes, le gène est muté et le nombre de répétitions CAG est anormalement élevé. Cette particularité génétique conduit à la production d'une protéine mutante, toxique pour les neurones.
Les personnes porteuses d'un allèle mutant du gène de la huntingtine l'ont hérité d'un de leurs parents. Mais diverses observations suggèrent que la progression de leur maladie et l'apparition de ses premiers symptômes pourraient dépendre de mutations somatiques conduisant à de l'accumulation de répétitions CAG supplémentaires au sein du génome de leurs neurones.
Des dommages oxydatifs.
Kovtun et coll. ont imaginé que des dommages oxydatifs pouvaient être à l'origine de ces expansions somatiques du triplet CAG. Pour tester cette hypothèse, les chercheurs ont évalué le niveau d'oxydation de l'ADN et le degré d'expansion des trinucléotides CAG dans les neurones de souris modélisant la maladie de Huntington. Il est apparu une forte corrélation entre l'âge des souris, la quantité de dommages oxydatifs détectés et l'apparition de répétitions supplémentaires dans les allèles mutés du gène de la huntingtine. De plus, au cours d'une expérience conduite invitro dans des cellules mutées en culture, les chercheurs ont pu démontrer que l'administration d'eau oxygénée suffit à provoquer une augmentation du nombre de triplets CAG.
Des travaux complémentaires ont révélé que ces événements d'expansion somatique étaient le résultat des tentatives de réparation des lésions oxydatives touchant la région répétée du gène de la huntingtine. Ils semblent dépendre uniquement de l'activité de la protéine OGG1, spécialisée dans la réparation de ce type de dommages à l'ADN.
Kovtun et coll. « Nature », édition en ligne avancée.
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