AFFECTION neurologique grave de l'enfant, l'amyotrophie spinale touche 1 enfant sur 8 000 à 10 000. Les bébés atteints de la forme la plus fréquente de la maladie, l'amyotrophie spinale de type I, développent des symptômes avant la naissance ou dans les premiers mois de la vie ; ils présentent un déficit musculaire profond, d'où des difficultés pour se mouvoir, respirer et manger. Le décès survient souvent avant deux ans. D'autres formes sont moins sévères mais induisent un handicap notable.
Inhibiteurs de l'histone déacétylase.
L'amyotrophie spinale est provoquée par des mutations dans le gène SMN1. Les équipes qui travaillent sur la génétique de cette maladie ont montré l'existence d'un gène SMN2 situé sur le même chromosome. Alors que le gène SMN1 normal produit une protéine entière fonctionnelle, la plupart des protéines codées par SMN2 normal sont tronquées et incapables de fonctionner ; cela dit, la faible quantité de protéine normale codée par SMN2 est capable d'atténuer la sévérité de la maladie. Raison pour laquelle on cherche des médicaments capables d'accroître la quantité de protéine normale produite par ce gène SMN2.
C'est dans ce contexte que se situe le nouveau travail publié dans « The Journal of Clinical Investigation » : l'équipe de Charlotte Summer (National Institute of Neurological Disorders ad Stroke, NIH, Etats-Unis) a testé la trichostatine A, qui appartient à la classe des inhibiteurs de l'histone déacétylase, connus pour accroître l'activité de certains gènes. Des travaux antérieurs ont montré que des inhibiteurs de l'histone déacétylase peuvent accroître l'expression de SMN2 dans des cellules en culture et lorsqu'ils sont administrés à la souris gestante, et réduire la gravité de leur progéniture atteinte d'amyotrophie spinale. Des essais cliniques préliminaires sont en cours pour tester des inhibiteurs de l'histone déacétylase chez les enfants atteints. Cela dit, les molécules utilisées dans ces essais sont des inhibiteurs faibles de l'histone déacétylase et possèdent d'autres effets biologiques qui pourraient limiter leur utilité ; de plus, aucune étude n'a montré que ces inhibiteurs peuvent allonger la survie quand ils sont administrés après l'apparition des symptômes. Dans la nouvelle étude, Summer et coll. ont testé un inhibiteur plus puissant, la trichostatine A. Dans un premier temps, sur des cellules provenant de patients atteints, et sur le modèle murin, ils ont montré que la trichostatine A (TSA) accroît l'activité du gène SMN2.
Injections quotidiennes.
Dans un deuxième temps, ils ont administré des injections quotidiennes de TSA à des souriceaux malades âgés de 5 jours. A ce stade, les animaux présentaient déjà des manifestations de la maladie : faible poids, altération du réflexe de redressement, capacité à se retourner sur les pieds après avoir été placés sur le dos. Les souriceaux traités ont vécu 19 % plus longtemps, en moyenne, que les animaux non traités ; ils avaient une moindre perte de poids, de meilleurs réflexes de redressement et une meilleure capacité à se mouvoir. A l'examen histologique, leurs neurones spinaux étaient plus gros, leurs fibres musculaires plus épaisses ; leur masse musculaire était plus importante.
Cette expérimentation «preuve du concept», explique C. Summer , démontre clairement que ce traitement peut améliorer la maladie chez la souris». Mais, fait-elle remarquer, pour l'instant, aucune étude n'a montré l'efficacité des inhibiteurs de l'histone déacétylase chez l'homme.
Avila AA et coll. « The Journal of Clinical Investigation », publication en ligne avancée. Février 2007, doi : 10.1172/JCI29562.
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