Une nouvelle voie de signalisation favorise les métastases

UNE ÉQUIPE de recherche californienne vient d'identifier une nouvelle famille de protéines impliquées dans le développement de métastases à partir de tumeurs mammaires : les protéines de la voie de signalisation cellulaire déclenchée par le facteur de stimulation des macrophages (MSP pour « macrophage stimulating protein »). Dans un modèle murin du cancer du sein, Welm et coll. ont montré que la surexpression du gène codant pour MSP est associé à un accélération de la croissance tumorale et de la formation de métastases. Chez les patientes atteintes d'un cancer mammaire, les chercheurs ont en outre observé qu'une expression anormalement élevée des gènes codant pour la protéine MSP et pour deux protéines nécessaires à son activité est généralement associée à un mauvais pronostic.

La surexpression du récepteur de MSP.

L'implication de la voie MSP dans le développement et la progression des cancers avaient récemment été suggérée par des expériences conduites in vitro sur des cellules en culture. Ces travaux indiquaient que la surexpression du récepteur de MSP conduisait à la transformation maligne des cellules épithéliales. Par ailleurs, dans une étude conduite in vivo dans une lignée de souris transgéniques, il était apparu que l'inactivation de ce récepteur entraînait un ralentissement de la croissance tumorale.

Welm et coll. ont tiré parti d'un nouveau modèle murin de cancer du sein pour explorer ce phénomène plus en avant et confirmer ces résultats. Dans ce modèle, les souris développent spontanément des métastases pulmonaires. Les chercheurs ont modifié les souris génétiquement pour qu'elles expriment une quantité anormalement élevée de MSP.

Cette modification génétique a entraîné une accélération de la croissance des tumeurs primaires, ainsi que l'apparition de métastases au niveau de différents organes, en particulier au niveau de l'os.

Les métastases osseuses étant particulièrement fréquentes chez les patientes atteintes d'un cancer du sein de haut grade, Welm et coll. ont poursuivi leur travaux en mesurant l'expression de MSP chez près de 300 patientes présentant une tumeur mammaire.

Comme l'activité de cette protéine dépend de l'expression de la protéase nécessaire à sa maturation et de celle de son récepteur cellulaire, les chercheurs ont étudié le niveau de transcription des gènes codant pour chacune de ces trois protéines à l'aide de puce à ADN.

Une surexpression des trois gènes a été mise en évidence chez près de 15 % des patientes étudiées. Elle est significativement associée à un mauvais pronostic, concernant aussi bien la survie sans métastases, que la survie totale. Cette association semble indépendante de tout autre facteur, comme l'âge de la patiente, la taille de la tumeur primaire, son grade ou le statut de ses récepteurs aux estrogènes.

L'analyse de 70 gènes.

Une liste de 70 gènes, dont le niveau d'expression permet d'établir un pronostic chez les patientes atteintes d'un cancer du sein, a déjà été publiée. Les gènes de la voie MSP n'en font pas partie. L'analyse des 70 gènes en question prédit un mauvais pronostic pour 61 % des patientes étudiées par Welm et coll. Pourtant seulement 30 % des patientes ont développé des métastases ou sont décédées dans les cinq ans suivant le diagnostic de leur cancer du sein. Cette méthode pronostique n'est donc fiable que dans environ 50 % des cas. En la combinant à l'analyse des trois gènes de la voie MSP, Welm et coll. ont montré qu'on augmentait significativement la valeur prédictive de la méthode : en effet, les mauvais pronostics, établis en combinant les deux méthodes, se révèlent exacts dans 82 % des cas.

A. L. Welm et coll., « Proc Natl Acad Sci USA », édition en ligne avancée.