L'HYPOTHÈSE amyloïde pour expliquer les déficits cognitifs de la maladie d'Alzheimer présuppose que les différentes formes de la protéine bêta-amyloïde (BA) contribuent à la pathogénie par leur neurotoxicité. De ce fait, un déterminant clé du début de la maladie et de sa progression serait un déséquilibre entre la production et la clairance de la BA. On connaît assez peu les enzymes impliquées dans la dégradation. Jusqu'ici, on n'est pas parvenu à augmenter le catabolisme de la BA par manipulation pharmacologique.
Des chercheurs américains ont porté une attention particulière à la plasmine, qui peut représenter une protéase significativement impliquée dans le catabolisme de la BA. Tous les composants de la cascade de l'activateur du plasminogène tissulaire (point de démarrage de la cascade de la plasmine) sont présents dans le SNC. L'activateur du plasminogène est exprimé dans les neurones et les cellules microgliales.
Un inhibiteur clé de la cascade est l'inhibiteur 1 de l'activateur du plasminogène (PAI-1), qui «inhibe l'activité de l'activateur tissulaire du plasminogène, une enzyme de clivage du plasminogène, qui génère la plasmine, une protéase qui dégrade les oligomères bêta-amyloïdes en monomères».
Le PAI-1 à proximité des dépôts amyloïdes.
Le PAI-1 est augmenté à proximité des dépôts amyloïdes dans le cerveau et est élevé sur les sites inflammatoires chez des patients souffrant de maladie d'Alzheimer, tout comme chez des souris âgées. Les chercheurs ont émis l'hypothèse que «des niveaux élevés de PAI-1 dans le cerveau de patients atteints d'Alzheimer réduiraient le catabolisme de la BA en inhibant la production de plasmine».
Puis ils ont cherché à tester l'effet d'un inhibiteur du PAI-1, pour savoir si cela pouvait constituer une approche thérapeutique viable pour réduire la charge en BA du cerveau.
Jacobsen et coll. ont développé une petite molécule inhibitrice du PAI-1, active par voie orale, nommée PAZ-417, qu'ils ont testée sur des souris transgéniques modèles de la maladie d'Alzheimer. PAZ-417 réduit les taux de BA à la fois dans le plasma et le cerveau. Et réduit les anomalies neurobiologiques telles que l'altération de la potentialisation à long terme (LTP, qui est une augmentation prolongée de la communication entre deux neurones, mécanisme impliqué dans les processus de mémorisation), ainsi que le déficit cognitif.
Les observations sur les coupes d'hippocampe de souris transgéniques produisant de la BA et ainsi traitées montrent que la petite molécule inverse les déficits de la LTP. Sur les souris vivantes, une amélioration cognitive est observée.
Risque de saignement.
Pour les auteurs, ces observations préliminaires confirment qu'une augmentation pharmacologique du catabolisme de la BA pourrait représenter une stratégie de traitement de la maladie d'Alzheimer.
Il reste des points importants à déterminer, notamment en ce qui concerne les effets potentiels au niveau de la cascade de la coagulation, de tels produits pouvant potentiellement accroître le risque de saignement.
«Des investigations cliniques à venir évalueront le potentiel des inhibiteurs du PAI-1 en thérapeutique», concluent-ils.
« Proc. Natl. Acad. Sci. », édition avancée en ligne.
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