LE GDNF (Glial cell line Derived Neurotrophic Factor) pourrait constituer, par son interaction avec les voies MAPK, un agent sélectif à action rapide pour réduire la motivation à consommer et à rechercher de l'alcool. Cette piste thérapeutique est proposée par l'équipe du Dr Sébastien Carnicella (San Francisco) qui avait déjà publié un travail préliminaire sur le rôle d'un alcaloïde naturel, l'ibogaïne, qui peut réduire la consommation d'alcool par le biais d'une activation du GDNF dans l'aire tegmentale ventrale. Le GDNF est un facteur de croissance essentiel du développement des reins et des motoneurones de la moelle épinière. Il interagit aussi avec nombre de neurones périphériques et centraux en se fixant à différents récepteurs, tels que le récepteur alpha 1 GDNF glycosyl-phosphatidyl-inositol (GFR alpha 1) et le récepteur à la tyrosine kinase Ret. Ces deux récepteurs sont particulièrement exprimés au niveau de l'aire tegmentale ventrale, une région impliquée dans la régulation des circuits neuronaux impliqués dans l'addiction à l'alcool et dans le comportement de quête d'alcool. En outre, les neurones dopaminergiques de cette région sont très sensibles aux neuroadaptations induites par l'usage répété de drogues (cocaïne ou morphine) ou d'alcool. D'où l'idée de l'équipe du Dr Carnicella d'analyser l'effet de la stimulation de la voie GDNF dans le système mésolimbique et son impact sur la consommation d'éthanol.
Des micro-injections.
Dans un premier temps, les chercheurs ont procédé à des micro-injections dans l'aire tegmentale ventrale de GDNF. Les animaux ainsi traités ont rapidement et de façon dose-dépendante limité leur consommation en éthanol tout en continuant à consommer du sucrose. Cette baisse de la consommation a aussi été observée chez des animaux qui avaient été habitués de longue date à consommer de l'alcool. En revanche, lorsque le GDNF était administré au niveau de la pars compacta de la substance nigrostriée, aucune baisse de la consommation d'éthanol n'a été observée. L'analyse histopathologique a montré que le GDNF active la voie de signalisation MAPK (Signal-Regulated Kinase 1 et 2 extra-cellulaires) de l'aire tegmentale ventrale. Il interagit aussi avec la voie d'activation ERK1/2 GNDF induite et contribue ainsi à limiter l'absorption d'alcool. Les auteurs ont analysé ensuite les interactions du GDNF avec les circuits neuronaux chez des animaux en sevrage alcoolique remis en contact avec le toxique. Si les animaux ont repris leurs habitudes, l'injection de GDNF a permis très rapidement de limiter leur consommation. Utilisé en période de sevrage lorsque de l'alcool est à nouveau rendu disponible, le GDNF permet d'éviter une reprise de l'alcoolisation.
Un délai d'action très rapide.
Le délai d'action de cette molécule est extrêmement rapide, puisque, chez le rat, elle agit en moins de dix minutes, par un mécanisme non transcriptionnel. Il est donc possible que le GDNF agisse en modifiant le niveau d'excitabilité des neurones par l'activation de la voie MAPK. Mais l'existence d'un mécanisme transcriptionnel couplé est suggérée par la durée d'action prolongée de la molécule qui continue à agir jusqu'à trois heures plus tard chez l'animal. Enfin, l'absence de dégoût du sucrose laisse penser que le GDNF interagit de façon spécifique avec les mécanismes d'addiction à l'alcool, mais qu'il n'interagit pas avec d'autres composants de la prise alimentaire.
Pour les auteurs, «si cet effet se vérifiait chez l'homme, le GDNF pourrait être utilisé comme traitement de l'addiction à l'alcool et comme moyen d'éviter les phénomènes de rechute».
« Proc Natl Acad Sci USA », édition avancée en ligne.
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