Le TNF (facteur de nécrose tumoral), cytokine pro-inflammatoire, a été impliqué comme un acteur central dans de nombreuses maladies inflammatoires chroniques. Ainsi, un taux sérique élevé de TNF est associé à la physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde, des maladies inflammatoires intestinales et de la spondylarthrite ankylosante. La liaison du TNF à l'un de ses deux récepteurs - TNFR1 (p55) et TNFR2 (p75) - active des signaux contrôlant l'apoptose, l'inflammation, la prolifération cellulaire et la réponse immune.
Cela a conduit à développer des inhibiteurs du signal TNF. Deux inhibiteurs du TNF existent maintenant : l'infliximab (anticorps neutralisant le TNF) et l'étanercept (récepteur TNF soluble). Leur efficacité thérapeutique a été démontrée notamment dans la polyarthrite rhumatoïde, et ils représentent une avancée considérable sur les traitements conventionnels de cette maladie.
Une nouvelle classe d'inhibiteurs du TNF a maintenant été développée par une compagnie de biotechnologie californienne, Xencor (Monrovia, Californie).
L'équipe dirigée par le Dr Bassil Dahiyat (cofondateur de Xencor) décrit ses travaux dans « Science ».
Les chercheurs ont construit des protéines TNF légèrement modifiées (un ou deux acides aminés) de façon que ces variants TNF se lient rapidement au TNF endogène et que ces complexes ne se lient pas au récepteur TNF, ni n'activent le signal TNF. Ces variants TNF inactivent ainsi le TNF par séquestration, ou par un mécanisme d'action dit « dominant-négatif » (DN).
Pour construire de telles protéines, ils ont utilisé une technologie - préalablement développée par l'équipe - de conception automatisée des protéines (ou Protein Design Automation). Cette méthode, se reposant sur la structure cristalline des protéines et des simulations d'interactions, permet de prédire des variants d'une protéine dotés d'un meilleur profil biologique souhaité.
Le variant TNF (ou DN-TNF), montrant la meilleure inhibition in vitro sur le TNF, a été évalué chez l'animal.
Evaluation clinique l'an prochain
Chez le rat présentant une arthrite induite par collagène, un modèle de maladie articulaire chronique auto-immune, le variant DN-TNF a bien soulagé l'inflammation articulaire.
Ces inhibiteurs DN du TNF devraient entrer en évaluation clinique l'année prochaine.
Un avantage majeur des inhibiteurs DN (ou DN-TNF) sur les médicaments existants, d'après l'équipe, est leur petite taille, leur faible coût et une administration moins invasive. « De plus, l'approche de construction d'un dominant-négatif offre un meilleur contrôle sur la spécificité du récepteur cible, ce qui permet d'améliorer le profil thérapeutique. »
L'équipe développe aussi maintenant, avec la même approche, des inhibiteurs d'autres membres de la superfamille TNF, comme le RANKL, pour le traitement des métastases osseuses et de l'ostéoporose, et le BLyS/BAFF, pour le lupus et d'autres maladies auto-immunes.
« Science » du 26 septembre 2003, p. 1895.
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