LA RÉDUCTION de la motilité du côlon est l'un des mécanismes physiopathologiques les plus courants de la constipation chronique sévère. Les patients accusent des symptômes de : rareté d'émission des selles, selles dures ou trop grumeleuses, ballonnement abdominal, sensation d'évacuation incomplète et douleurs abdominales.
Deux produits ont été à l'étude ces dernières années aux États-Unis dans le traitement de la constipation : le tegaserod (agoniste non sélectif des récepteurs 5-HT4 à la sérotonine) et le lubiprostone (activateur des canaux chlore). Le tegaserod a été retiré du marché après des avertissements de la FDA sur des dangers cardio-vasculaires présentés par ce produit (angor et AVC).
Le prucalopride est présenté comme un agoniste très sélectif des récepteurs 5-HT4, ce qui devrait éviter des effets cardio-vasculaires liés à un effet collatéral sur les récepteurs 5-HT1B.
Le prucalopride augmente la motilité colique et le transit. Dans les études contrôlées contre placebo de développement de phase 2B, la fréquence des émissions de selles et la satisfaction des patients ont été significativement améliorées.
Michael Camilleri et coll. (Rochester) publient une étude de phase 3 contrôlée contre placebo, dont l'objectif est la détermination de l'efficacité, de la sécurité et des effets sur la qualité de la vie du prucalopride aux doses de 2 et 4 mg, données en une prise quotidienne pendant 12 semaines, chez des patients souffrant d'une constipation chronique sévère (entre aucune et deux selles spontanées, complètes par semaine). Les effets ont été analysés chez 411 patients versus 209 sous placebo.
La proportion des patients ayant eu plus de trois selles complètes par semaine s'est élevée à 30,9 % pour 2 mg de prucalopride et à 28,4 % pour 4 mg (contre 12 % sous placebo p < 0,000 1).
Après douze semaines, 47,3 % des patients ayant 2 mg de prucalopride et 46,6 % de ceux ayant 4 mg rapportent avoir une selle supplémentaire ou plus par semaine, comparativement à 25,8 % sous placebo (p < 0,001).
Les critères secondaires d'évaluation ont tous été positifs, notamment la satisfaction des patients concernant leur fonction d'évacuation, leur perception des symptômes. Les effets secondaires les plus fréquemment rapportés sont des céphalées et des douleurs abdominales.
Pas d'effet sur la repolarisation ventriculaire.
Les auteurs ont documenté les effets du prucalopride sur le rythme cardiaque et l'intervalle QT, en réalisant des ECG à l'inclusion, au milieu et à la fin de l'étude. Ils ne relèvent pas d'effet significatif sur la repolarisation ventriculaire.
Dans un éditorial, Arthur Moss (service de cardiologie de l'hôpital de Rochester) s'étonne du délai écoulé entre la fin de l'étude et sa publication, qui est de huit ans, «sans explications claires». Il appelle à des essais plus prolongés, en évaluant soigneusement les patients les plus vulnérables sur le plan cardio-vasculaire, avant que ce produit soit accepté pour la commercialisation.
« New England Journal of Medicine », 358 ; 22, 29 mai 2008, pp. 2344-2354, et éditorial, pp. 2402-2404.
La constipation sous opiacés
Thomas et coll. rapportent les résultats d'un essai positif de la méthylnaltrexone pour traiter une constipation opiniâtre induite par une analgésie aux opiacés. Dans le cadre d'une unité de soins palliatifs, les auteurs enregistrent chez 48 % des 133 patients l'émission d'une selle dans les quatre heures, contre 15 % sous placebo.
Les antagonistes des récepteurs mu-opioïdes peuvent s'opposer à l'hypomotilité intestinale des opiacés. Le tout est de trouver des composés qui bloquent les récepteurs périphériques sans inhiber l'analgésie centrale. L'intérêt de la méthylnaltrexone à cet égard est qu'elle présente une capacité réduite à traverser la barrière hématoméningée. En effet, on n'enregistre pas de changement significatif des cotations de la douleur aux échelles d'évaluation.
« New England Journal of Medicine », 358 ; 22, 29 mai 2008, pp. 2332-2343 et éditorial pp. 2400-2401.
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