Identifiée dans des cas familiaux et sporadiques

Une mutation fréquente dans le Parkinson

Publié le 19/01/2005

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« NOS RESULTATS indiquent que la mutation que nous avons étudiée représente l'anomalie génétique la plus fréquente à l'origine de la MP identifiée à ce jour », indiquent William Nichols, Tatiana Foroud (Indiana University School of Medicine). De ce fait, dès que les vérifications encore nécessaires seront effectuées, les dépistages génétiques de la maladie vont probablement tenir compte de la mutation sur LRRK2 (« Leucin-Rich Repeat Kinase 2 ») et l'inclure parmi les gènes à rechercher.
Des études de familles où sévit la MP ont déjà révélé plusieurs mutations en cause : sur les gènes de l'alphasynucléine, la parkine, PINK1 et DJ1.
Les analyses génétiques ont par ailleurs détecté des liens avec quelques autres régions chromosomiques, où les gènes restent néanmoins à déterminer.
« Dans des familles à transmission autosomique dominante, présentant un lien avec le chromosome 12p11.2-q13.1 (PARK8), on a récemment identifié une mutation sur LRRK2, le gène qui code la protéine dardarine. »

Cinq pour cent des patients ont la même mutation.
W. Nichols et coll. se sont attachés à mesurer la fréquence de cette mutation initialement détectée dans deux familles. Ils ont réalisé un dépistage par analyse moléculaire de l'ADN chez des sujets atteints de MP et chez des contrôles.
Un total de 767 patients dans 358 familles ont été recrutés dans des centres du « Parkinson Study Group » (Etats-Unis, Canada et Porto Rico).
Les résultats révèlent que 5 % des patients sont porteurs de la même mutation de LRRK2.
A côté de cela, les auteurs se sont intéressés à des malades tout-venant, n'appartenant pas à une famille de MP (forme sporadique de la maladie). C'est ainsi que, chez 8 personnes dans un groupe de 482 patients, ils trouvent la même mutation du gène LRRK2. Ce qui donne une fréquence de 1 patient sur 60. Les auteurs estiment que le trouble génétique pourrait rendre compte de 2 à 11 % des cas chez les individus qui n'ont pas d'histoire familiale de MP. « Parmi les formes de MP qui ont une origine génétique, la mutation LRRK2 cause plus de cas de MP qu'aucun autre gène identifié à ce jour. »
La publication est complétée par une analyse de biologie moléculaire (Andrew Singleton et coll.) qui ont amplifié et séquencé la région codante de LRRK2. La mutation Gly2019ser est ainsi précisée. « Elle est présente sur une région du chromosome 12 nommée PARK8. »
Comme les familles et les cas où la recherche a été faite sont d'origines diverses - Italie, Portugal et Brésil -, cela signifie que la mutation est largement distribuée.

Dardarine comme dardara, qui signifie tremblement en basque.
Ensuite, les chercheurs ont baptisé « dardarine » la protéine codée par le gène LRRK2, en reprenant le mot basque, « dardara » qui signifie tremblement, ce que l'on sait être un des symptômes majeurs de la MP.
Le phénotype associé à la mutation est large : MP à début précoce ou tardif. Mais dans une étude où la mutation a été recherchée dans les formes rares à début précoce où la maladie est diagnostiquée avant l'âge de 40 ans, (« Cincinnati Children's Study »), on constate que les patients qui ont la mutation tendent à avoir une évolution plus prolongée, avec des symptômes moins sévères. Ce qui indiquerait que la mutation sur LRRK2 est associée à une progression plus lente.
L'implication de la kinase LRRK2 dans la neurodégénérescence est par ailleurs confortée.

William Nichols et coll., Alessio Di Fonzo et coll. et William Gilks et coll. « The Lancet », édition avancée en ligne. Ces études seront publiés le 29 janvier dans la version papier du « Lancet ».

> Dr BEATRICE VUAILLE