Les voies génétiques précoces qui déclenchent le développement de la maladie coronarienne et de sa complication la plus importante, l'infarctus du myocarde, demeurent largement inconnues.
Plusieurs études de liaison génétique menées chez des familles affectées d'une maladie coronaire héréditaire avec infarctus ont identifié quatre loci de susceptibilité, mais les gènes restent à identifier.
Une grande famille de 13 patients
Lejin Wang et coll. (Cleveland Clinic Foundation, Ohio) ont étudié une grande famille comprenant treize patients affectés de maladie coronarienne avec infarctus, qui se transmet de façon autosomique dominante. En conduisant une étude de liaison sur tout le génome, les chercheurs ont identifié une liaison significative avec une région du chromosome 15 (15p26), le premier locus de maladie coronarienne autosomique dominante (adCAD1).
Parmi les gènes connus de cette région, figure le gène MEF2A (Myocyte Enhancer Factor-2), un facteur de transcription détecté dans les vaisseaux sanguins durant l'embryogenèse des souris. Il pourrait jouer un rôle dans le développement des vaisseaux sanguins.
Ce gène étant donc un candidat potentiel pour causer la susceptibilité familiale à la maladie coronarienne, les chercheurs ont analysé toute la séquence du gène chez les membres affectés.
Ils ont vu juste. Ils ainsi découvert une délétion de sept acides aminés dans une région conservée du gène MEF2A, et cette mutation est absente chez les membres non affectés ainsi que chez plus d'une centaine de témoins.
Cette délétion perturbe la localisation nucléaire du facteur de transcription MEF2A et réduit son activité de transcription.
Une protéine exprimée dans l'endothélium coronaire
En outre, ont constaté les chercheurs, la protéine MEF2A est fortement exprimée dans l'endothélium des artères coronaires. « Une anomalie génétique de MEF2A pourrait aboutir à un endothélium vasculaire défectueux ou anormal, ce qui pourrait favoriser la diapédèse des monocytes et exposer le sous-endothélium à la formation de la plaque athéroscléreuse ou de la thrombose », proposent-ils.
Les mutations du gène MEF2A pourraient représenter une rare cause de maladie coronarienne et d'infarctus, puisqu'aucune de ces mutations n'a été identifiée par les chercheurs chez cinquante patients sporadiquement affectés. Toutefois, il faudra attendre des études plus larges pour connaitre exactement la prévalence de ces mutations dans la population affectée de maladie coronarienne et d'infarctus.
Des recherches supplémentaires pourraient aussi déterminer si la voie MEF2A joue un rôle dans la forme commune de la maladie coronarienne résultant de l'athérosclérose.
« Cette découverte ouvre des voies pour comprendre les mécanismes pathogéniques complexes de la maladie coronarienne et de l'infarctus. Elle implique que d'autres gènes dans la voie de signal MEF2A, ainsi que des gènes régulant le développement et la fonction endothéliale, pourraient jouer un rôle dans ce processus pathologique complexe », concluent les chercheurs.
« Science », 28 novembre 2003, p. 1578.
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