De notre correspondante
à New York
LA SCLEROSE LATÉRALE AMYOTROPHIQUE (SLA) est une maladie neurodégénérative caractérisée par la mort progressive des neurones moteurs ; elle se manifeste par des paralysies musculaires, et le décès survient généralement entre un et cinq ans après le diagnostic. Il n'existe à présent aucun traitement curatif ou améliorant significativement la fonction.
La cause spécifique de la SLA est inconnue. Toutefois, entre 5 et 10 % des cas de SLA sont héréditaires, et un cinquième de ces formes familiales résultent de mutations du gène SOD1, codant pour l'enzyme superoxyde dismutase 1.
Des souris transgéniques exprimant le gène humain SOD1 muté développent une pathologie très similaire à celle des patients affectés de SLA et servent par conséquent de modèle d'étude pour la SLA.
Le choc thermique, un mécanisme d'autodéfense.
Une approche thérapeutique, proposée maintenant par Linda Greensmith (collège universitaire de Londres) et son équipe, vise à amplifier la réponse du choc thermique, un puissant mécanisme d'autodéfense possédé par toutes les cellules qui les protège de la mort déclenchée par un stress.
Le raisonnement est le suivant. Dans la maladie chronique, la réponse du choc thermique semble être insuffisante pour confronter le stress prolongé.
De surcroît, expliquent les chercheurs, la toxicité des protéines SOD1 mutantes dans les motoneurones pourrait diminuer la disponibilité des protéines de choc thermique, réduisant de ce fait leur fonction antiapoptotique et cytoprotectrice. Une stratégie destinée à augmenter les taux des protéines de choc thermique dans la SLA pourrait donc peut-être protéger avec succès les motoneurones de la mort.
Un dérivé hydroxylamine.
L'arimoclomol (analogue du bimoclomol) est un dérivé hydroxylamine qui co-induit l'expression des protéines de choc thermique et amplifie ainsi la réponse du choc thermique, mais uniquement en cas de stress.
Kieran, Greensmith et coll. ont examiné l'effet de l'arimoclomol dans un modèle de SLA chez la souris (porteuse du gène humain SOD1 mutant G93A).
Les résultats sont significatifs. Le traitement par arimoclomol augmente la survie des motoneurones, améliore la fonction musculaire et retarde la progression de la maladie chez ces souris. De fait, les souris traitées vivent plus longtemps que celles non traitées (de la même portée), avec une durée de vie allongée de 22 % (153 jours au lieu de 125).
Chez les souris, l'arimoclomol active l'Hsf-1, le facteur de transcription 1 du choc thermique, et élève les taux de certaines protéines de choc thermique (HSP-70 et HSP-90) dans les motoneurones.
Avant les essais cliniques.
« Il est possible que l'arimoclomol ait des effets positifs similaires chez les patients affectés de SLA, encore qu'on doit être prudent en extrapolant les résultats de la souris. Toutefois, nous avons bon espoir que ce composé puisse être d'utilité thérapeutique, pour la SLA ainsi que d'autres maladies neurodégénératives pour lesquelles l'activation de la réponse du choc thermique pourrait être également neuroprotectrice », confie au « Quotidien » le Dr Linda Greensmith (collège universitaire de Londres). L'équipe collabore maintenant avec un autre groupe aux Etats-Unis, pour que celui-ci réplique les expériences sur une plus vaste cohorte de souris, afin de confirmer les effets positifs. « Il est indispensable d'avoir ces données indépendantes avant que nous entreprenions des essais cliniques », souligne-t-elle. « L'objectif est évidemment de commencer des essais cliniques le plus tôt possible, mais cela dépendra de l'autorisation de la FDA. Des pourparlers sont en cours avec une grande compagnie de biotechnologie américaine. »
Comme le souligne la chercheuse britannique, « puisque ce composé agit sur un mécanisme de défense cellulaire présent dans toutes nos cellules, et agit uniquement lorsque les cellules sont sous stress, il pourrait être utile pour un certain nombre de maladies neurodégénératives. Ce composé n'arrête pas le facteur déclenchant de la maladie, qui risque d'être spécifique dans chaque maladie, mais il agit en aval sur une réponse qui est commune dans toutes les maladies neurodégénératives. Par conséquent, il pourrait être un traitement particulièrement utile ».
« Nature Medicine », 22 mars 2004, DOI : 10.1 038/nm1 021.
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