E N sa qualité d'horloge centrale, le noyau suprachiasmatique du cerveau dirige en grand maître les horloges périphériques, comme celles récemment découvertes dans le cœur, le foie et le rein.
Dans ces tissus périphériques, des rythmes circadiens sont trouvés pour chacun des gènes mPer, des gènes d'horloge qui régulent les processus physiologiques cycliques ; leur phase d'oscillation est retardée de trois à neuf heures par rapport à celle du SNC. Les oscillations des gènes des horloges périphériques seraient entraînées ou synchronisées par le SNC.
On a suggéré que l'horloge centrale synchronise les horloges périphériques par des signaux nerveux et hormonaux.
L'équipe de Garret FitzGerald (université de Pennsylvanie, Philadelphie) a découvert une nouvelle horloge dans le système vasculaire et a identifié pour la première fois un mécanisme par lequel une horloge périphérique peut être régulée ou synchronisée (facteurs humoraux circulants).
Les variations de la TA
On pouvait concevoir l'existence d'une horloge vasculaire. Par exemple, la TA varie dans la journée ; cette variation circadienne est exagérée chez les patients hypertendus, ce qui suggère une perturbation des mécanismes qui contrôlent ce rythme. Cette variation pourrait avoir des conséquences cliniques et influencer l'incidence de trois causes principales de décès : l'infarctus du myocarde, la mort subite d'origine cardiaque, et les accidents cérébro-vasculaires. En effet, les crises cardiaques et les AVC surviennent le plus souvent tôt le matin, lorsque la TA est à son pic. On a aussi décrit une variation circadienne dans la réponse vasculaire locale aux hormones qui augmentent la TA.
En voulant identifier de nouvelles protéines qui interagissent avec un récepteur rétinoïde (le récepteur RXR), les chercheurs sont tombés sur la protéine MOP4, similaire à la protéine CLOCK, un composant clé de l'horloge centrale, et à la protéine partenaire de CLOCK, BMAL1. Ils ont découvert que MOP4 et CLOCK interagissent avec les récepteurs nucléaires RXR (récepteurs pour les rétinoides X) et RAR (récepteurs pour l'acide rétinoïque), et les récepteurs pour la vitamine A et autres rétinoïdes.
Alors que MOP4 n'est pour ainsi dire pas exprimée dans le SNC, elle est fortement exprimée dans les cellules du muscle lisse vasculaire de l'homme, ainsi que dans le système vasculaire de la souris. Ils ont constaté que l'expression de la protéine MOP4, mais pas de CLOCK, suit une variation circadienne dans le muscle lisse vasculaire ( in vitro et in vivo). Les récepteurs rétinoïdes RAR et RXR, lorsqu'ils sont liés à la vitamine A, inhibent l'activité de MOP4 et CLOCK dans les cellules vasculaires, autrement dit l'activation de la transcription des gènes d'horloge.
Ainsi, un traitement par vitamine A sur des cellules humaines de muscle lisse vasculaire, in vitro, retarde de quatre heures la phase des oscillations de hPer2, tandis que la dexaméthasone avance la phase de rythmicité de hPer2. De même, chez la souris gardée dans l'obscurité, l'injection de vitamine A retarde de trois heures le pic de mPer2 dans l'aorte et le cœur.
Une opportunité thérapeutique
« Les stéroïdes et vitamines circulants pourraient jouer un rôle crucial dans la physiologie vasculaire normale et anormale », suggèrent les chercheurs. « Ce n'est pas tant un message thérapeutique qu'une opportunité thérapeutique. On pourrait intervenir avec une dose d'hormone pour remettre à l'heure des horloges individuelles », commente dans un communiqué le Dr FitzGerald.
« Dans le système cardio-vasculaire, des horloges ont probablement évolué pour protéger l'apport sanguin aux organes individuels dans le cas de larges variations de la TA, comme celles qui peuvent être causées par les poussées d'adrénaline du danger ou de l'exercice », explique le Dr FitzGerald. « Cette étude fournit la première opportunité moléculaire pour aborder ce problème. »
« Cell. » du 29 juin 2001, p. 877.
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