DE MULTIPLES STIMULANTS intrinsèques ou extrinsèques peuvent conduire à l’apparition d’une hypertrophie cardiaque. C’est le cas, par exemple, d’une modification du volume circulant ou de la pression, de mutations des protéines sarcomériques ou d’une perte de la contractilité myocardique en rapport avec un infarctus du myocarde. Parmi les mécanismes en cause, l’attention des chercheurs s’est récemment portée sur le système NF kappa B puisque, grâce aux inhibiteurs actuellement disponibles, ce système pourrait représenter une cible thérapeutique dans le futur. Le NF kappa B est un activateur de la transcription, il est présent dans la quasi-totalité des cellules et il est conservé dans de nombreuses espèces. Ce système agit sur de multiples gènes activant la prolifération et la différenciation cellulaire.
Depuis quelques années, des études cliniques ont montré que l’inhibition de NF kappa B pourrait permettre de traiter l’hypertrophie myocardique. Mais cette approche thérapeutique soulève encore des questions puisque NF kappa B peut, selon le milieu environnant, être doté d’un effet anti- ou proapoptotique. Pour répondre à cette question, l’équipe du Dr Danyan Xu (Changsha, Chine) a testé l’intérêt d’inhibiteurs de l’époxide hydrolase soluble (sEHIs) qui catalysent la conversion des acides epoxyeicosatrienoic (EETs) en acide dihydroxyeicosatrienoic (DHETs).
Des données déjà publiées allaient dans le sens d’un effet inhibiteur des EETs sur l’activation du gène de la transcription médié par NF kappa B. L’équipe du Dr Xu a pu montrer, dans un modèle de rats qui développe une hypertrophie myocardique en réponse à une constriction aortique, que les sEHIs sont dotés d’un effet préventif sur le développement de la maladie cardiaque. Cette donnée à été confirmée par la réalisation d’examens échographiques, par l’analyse des marqueurs de l’hypertrophie (Atrial Natriuretic Factor, Skeletal Alpha Nectine) et par une baisse de l’expression de sEH au sein des cellules atriales et ventriculaires des rats traités.
Un effet prouvé chez le rat par échographie et biopsie post-mortem.
Dans un deuxième temps, les auteurs ont utilisé ces inhibiteurs chez des rats déjà atteints d’hypertrophie cardiaque (modèles rats TAC). Les animaux ont été traités pendant six semaines et, à l’issue de ce traitement, la comparaison entre les rats témoins et les rats traités a confirmé l’effet curatif des sEHIs, prouvé par échographie et par biopsies postmortem.
In vitro, sur des cultures cellulaires de myocytes, les sEHIs ont permis de limiter l’effet hypertrophique de substances hypertensives (phénylépinéphrine et angiotensine II) mises en contact direct avec les cellules cardiaques. Les auteurs ont donc, par la suite, recherché si les sEHIs pouvaient être dotées d’un effet de prévention sur la translocation de NF kappa B dans des cardiomyocytes de rats nouveau-nés modèles d’hypertrophie cardiaque en rapport avec une constriction aortique. Et, comme dans les modèles de culture cellulaire, un tel effet a été détecté, puisque le traitement a permis une prévention de la majoration du taux de p-I kappa B alpha, un marqueur de l’hypertrophie cardiaque en rapport avec la translocation de NF kappa B.
Les anomalies du rythme cardiaque.
Enfin, le Dr Xu a étudié l’effet des sEHIs sur les anomalies électriques cardiaques en rapport avec le remodelage myocardique. On sait en effet que les hypertrophies cardiaques s’accompagnent d’une majoration du risque d’arythmies auriculaires ou ventriculaires. Les études électrophysiologiques ont pu confirmer l’effet préventif de ces inhibiteurs sur l’apparition des anomalies de rythme cardiaque, qu’elles soient auriculaires ou ventriculaires et potentiellement fatales (fibrillation ventriculaire).
«Proc Natl Acad Sci USA », édition avancée en ligne.
Le système NF kappa B
Lorsque le système NF kappa B est activé, il migre dans le noyau après dégradation de l’IKB (Inhibitor of NFKB) qui le séquestrait dans le cytoplasme. La dégradation de l’IKB passe d’abord par une phosphorylation par des IKK (IKB kinases), elles-mêmes activées par des cascades enzymatiques, déclenchées par les agonistes des TLR, RANK, TNF et IL1. Puis IKP phosphorylé fixe une protéine, l’ubiquitine, et ce complexe est totalement dégradé par des organites, les protéasomes.
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