Une équipe française découvre une gène dans une forme familiale d'épilepsie

L' EQUIPE d'Eric Le Guern (Unité INSERM 289 « Neurologie et thérapeutique expérimentale », hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris) s'est intéressée à un syndrome d'épilepsie familiale décrit pour la première fois il y a quatre ans, nommé « GEFS + » (Generalized Epilepsy with Febrile Seizures Plus). Le syndrome GEFS + est caractérisé par des phénotypes hétérogènes d'épilepsie, comprenant des convulsions fébriles dans l'enfance et des crises afébriles variables pouvant survenir dans l'enfance et plus tard. Ce syndrome est transmis selon un mode autosomique dominant, avec une pénétrance incomplète.
Deux gènes codant pour les sous-unités alpha 1 et bêta 1 d'un canal sodium voltage-dépendant ont déjà été identifiés dans des familles.

Un phéntype compatible avec le GEFS +

Les chercheurs de l'Unité 289 se sont intéressés à une grande famille française présentant un phénotype compatible avec le GEFS +, comportant 17 membres affectés, dont 14 ont été inclus dans l'analyse génétique. Treize personnes avaient une histoire de convulsions fébriles et 7 ont développé une épilepsie (crises tonico-cloniques généralisées). Dans cette famille, il a été trouvé récemment un lien au chromosome 5q34, sur lequel s'agrège également le récepteur de type A au GABA.
La nouveauté des chercheurs de l'INSERM U289 est d'avoir identifié le gène GABRG2, une mutation ponctuelle dans le gène codant pour l'une des quatre sous-unités du récepteur au GABA de type A, la sous-unité gamma 2.
Le récepteur au GABA de type A comporte des sites de fixation pour des molécules d'intérêt thérapeutique : benzodiazépines, barbituriques, anesthésiques et des médicaments antiépileptiques qui agissent sur la neurotransmission GABAergique. Le GABA est un neurotransmetteur qui inhibe l'activité des neurones et un déficit a été mis en cause dans la survenue des crises d'épilepsie.
Pour étudier les conséquences fonctionnelles de la mutation, E. Le Guern et coll. ont exprimé le gène muté GABRG2 dans des ovocytes d'un batracien, Xenopus laevis. Des recueils électrophysiologiques ont été réalisés. Ce qui a montré une diminution importante de l'activité du canal ionique perméable aux ions chlore, couplé au récepteur au GABA de type A.
Il s'agit de la première preuve génétique d'une implication du récepteur au GABA de type A dans une épilepsie, alors que son rôle était suspecté depuis plusieurs années, indiquent les chercheurs. Les mutations agissent probablement en abaissant le seuil épileptogène de façon non spécifique. D'autres gènes de susceptibilité ou des facteurs environnementaux sont également susceptibles d'intervenir.
On ne sait encore à quelle fréquence le gène GABRG2 est impliqué dans le syndrome GEFS + et dans d'autres formes d'épilepsie. Ces travaux vont conduire à la création de modèles animaux (souris transgéniques) qui devraient permettre de mieux comprendre les mécanismes de l'épileptogenèse et l'action des médicaments antiépileptiques.

« Nature Genetics », vol. 28, mai 2001, pp. 1-2 (lettre).