«NOUS AVONS découvert une nouvelle approche thérapeutique de la maladie de Parkinson, laquelle, nous l'espérons, permettra… de développer de nouveaux médicaments qui traiteront et, peut-être même, guériront, cette maladie», déclare le Pr Aleksey Kazantsev, directeur du laboratoire de découverte pharmacologique du MassGeneral Institute for Neurodegenerative Disease (MGH-Mind), qui a dirigé ce travail. «Puisque le même type d'agrégation de protéines mal repliées est observé dans les maladies d'Alzheimer et de Huntington, nous projetons d'évaluer également cette approche dans ces maladies.»
Formation de composés d'alpha-synucléine.
La maladie de Parkinson, rappellent les chercheurs, résulte d'une dégénérescence progressive des neurones dopaminergiques dans une structure du tronc cérébral, la substance noire. Cette dégénérescence est associée à la formation intraneuronale des corps de Lewy composés d'alphasynucléine.
Les symptômes et la neurodégénérescence seraient, selon certaines hypothèses, liés à un repliement anormal de l'alphasynucléine, qui s'accumule pour former des corps de Lewy.
Dans une étude récente (« Proc Natl Acad Sci », 2006), une équipe dirigée par Kazantsev découvrait qu'un composé, B2, augmentait la taille des inclusions intracellulaires d'alphasynucléine (en réduisant le nombre global d'inclusions). Il semblait paradoxalement en réduire la toxicité dans des modèles cellulaires de la maladie de Parkinson.
Dans la nouvelle étude, publiée en ligne dans « Science », les chercheurs ont d'abord identifié le mécanisme sous-tendant ces effets observés de B2. Ils en ont testé l'activité vis-à-vis d'une série d'enzymes clés, et la seule activité détectée était une inhibition faible, mais sélective, de la sirtuine 2 (SIRT2). Au cours d'une expérience d'inhibition génétique de SIRT2, au moyen d'un ARN interférent (siARN anti-SIRT2), ils ont pu confirmer que seule l'inhibition de SIRT2 réduisait la toxicité de l'alphasynucléine.
La sirtuine 2, un membre de la famille des désacétylases d'histone, localisée dans le cytosol, régule le cycle mitotique, à travers la désacétylation de l'alphatubuline, et pourrait jouer un rôle dans le vieillissement.
Kazantsev et coll. ont alors analysé une librairie de 200 analogues structurels de B2 et autres modificateurs d'agrégation, afin d'identifier des inhibiteurs plus puissants de SIRT2. L'inhibiteur le plus puissant identifié, AGK2 (dix fois plus que B2), se révèle protéger les neurones dopaminergiques de la toxicité de l'alphasynucléine, tant in vitro sur des neurones de rat que sur un modèle de mouche drosophile. Plusieurs composés supplémentaires qui agissent sur la voie SIRT2 ont été identifiés, et certains pourraient être encore de meilleurs candidats pour le développement pharmacologique.
Le mauvais pliage de l'alphasynucléine.
Le mécanisme exact par lequel l'inhibition de SIRT2 agit sur l'agrégation de l'alphasynucléine reste incertain. Les chercheurs suggèrent que cette inhibition pourrait favoriser le transport par les microtubules de l'alphasynucléine dans des agrégats plus importants ; ou encore, qu'elle pourrait consolider les microtubules déstabilisés par le mauvais pliage de l'alphasynucléine.
«Pour la maladie de Parkinson, nous pouvons maintenant poursuivre un processus direct de développement pharmacologique en identifiant des candidats puissants et sélectifs de cette classe de composés, qui pourront être testés dans des études animales et éventuellement dans des essais cliniques», conclut le Pr Kazantsev.
« Sciencexpress », 22 juin 2007, Fleming Outeiro et coll.
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