LA COLLABORATION entre deux équipes de l'INSERM, coordonnées respectivement par Florian Sennlaub (U872, centre de recherche des Cordeliers) et Christophe Combadière (U543, immunologie cellulaire et tissulaire) et un chercheur canadien aboutit à une publication dans « The Journal of Clinical Investigation », où les chercheurs décrivent comment ils en viennent à incriminer un dysfonctionnement des cellules microgliales dans le développement de la DMLA.
Les troubles de la vision caractéristiques de la DMLA (apparition d'une tache sombre persistante au milieu du champ visuel) sont la conséquence d'une dégénérescence de la macula au centre de la rétine. A un stade avancé, on observe la formation d'une néovascularisation créant des hémorragies sous-rétiniennes qui aggravent la maladie et peuvent aboutir à la cécité. Le traitement vise à réduire l'angiogenèse, chez les 10 % de patients présentant une forme angiogénique de la DMLA. Les possibilités thérapeutiques sont réduites pour les 90 % restants ayant une forme sèche.
Les travaux dirigés par Florian Sennlaub pourraient aboutir à un nouvel espoir. Au lieu de cibler l'angiogenèse, ou en complément à cela, on pourrait viser la prolifération anormale des cellules microgliales que les chercheurs ont mise en évidence.
Les origines de la DMLA sont mal connues. Deux facteurs de prédisposition ont été décelés par les études épidémiologiques : l'âge (facteur non spécifique) et une influence familiale. De fait, des polymorphismes prédisposant ont été trouvés. Florian Sennlaub et coll. ont découvert, en travaillant sur l'ADN d'une population de 260 patients français, qu'un polymorphisme d'un gène d'un récepteur de chimiokine, le CX3CR1, est associé au développement de la maladie.
Accumulation au niveau de la rétine externe.
«Normalement, le CX3CR1 sert au recrutement des cellules immunitaires venant de la circulation sanguine. En cas de dysfonctionnement, le recrutement des cellules immunitaires est diminué. Ce phénomène a déjà été décrit dans la plaque d'athérome», indiquent les chercheurs.
Les chercheurs de l'INSERM ont trouvé différentes anomalies chez les patients atteints de DMLA : une accumulation de cellules microgliales, qui sont des équivalents de cellules immunitaires (alors que dans l'athérome, elles sont diminuées), et la présence de ces cellules au niveau de la rétine externe, où se trouvent les photorécepteurs, alors que chez les sujets sains les cellules microgliales sont localisées dans la rétine interne.
Pour étudier le comportement des cellules microgliales sur un modèle de DMLA, les chercheurs les ont étudiées chez des souris knock-out pour le gène codant CX3CR1.
Comme chez les malades, ils observent une accumulation de cellules microgliales dans la couche des photorécepteurs au cours du vieillissement et dans des conditions de stress.
Phagocytose, agrégats, taches blanches.
Le cellules microgliales réalisent une phagocytose excessive des photorécepteurs, gonflent et s'agrègent. Le agrégats forment des taches blanches à l'examen du fond d'oeil des animaux, similaires aux dépôts lipidiques associés à la DMLA (le drusen) chez les malades.
Les cellules microgliales détruisent la rétine externe et mènent à une véritable dégénérescence. De plus, leur présence augmente significativement le développement des néovascularisations.
Dans le système nerveux central, le récepteur CX3CR1 semble impliqué dans le débarras des cellules microgliales, alors que, dans les autres tissus, il participe au recrutement cellulaire. Ce qui pourrait expliquer l'accumulation de cellules microgliales observée dans la rétine externe en cas de dysfonctionnement du récepteur. «Nous poursuivons nos efforts pour analyser les mécanismes impliqués.»
Ces résultats sont très encourageants. D'une part, c'est la première fois qu'un modèle murin développe de façon aussi complète les symptômes de la DMLA. Ensuite, ils mettent en exergue le rôle d'une cellule jusqu'ici peu soupçonnée, la cellule microgliale rétinienne. Et surtout, ils découvrent une nouvelle voie thérapeutique potentielle.
« The Journal of Clinical Investigation », volume 117, n° 10, octobre 2007, pp. 2920-2928 et éditorial pp. 2758-2759.
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