CHEZ LES SOURIS diabétiques à haut risque de néphropathie, l'utilisation conjointe d'un dérivé de la vitamine D et d'un inhibiteur de l'angiotensine II de type 1 permet d'améliorer nettement le pronostic rénal en bloquant les mécanismes compensatoires réflexes qui conduisent habituellement à une majoration du taux sanguin de rénine et d'angiotensine II. L'effet synergique des deux médicaments a été prouvé par une équipe de chercheurs de l'université de Chicago qui avait auparavant travaillé sur l'effet rénoprotecteur de la vitamine D par suppression transcriptionnelle de la rénine.
Mécanismes compensateurs.
Les diabétiques qui souffrent de néphropathie sont habituellement traités par des médicaments qui ciblent le système rénine-angiotensine : inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) ou inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine II de type AT1 (ARA II). Ces traitements, qui permettent de réduire les signes de glomérulosclérose, de diminuer des signes de fibrose interstitielle et la protéinurie, induisent secondairement une majoration du taux intrarénal de rénine par le biais de mécanismes compensateurs. Or la rénine induit des lésions rénales directes au niveau des cellules mésangiales et des podocytes qui aboutissent à leur tour à une augmentation de la pression capillaire, à une production de cytokines profibrotiques et pro-inflammatoires, à une infiltration par des cellules immunitaires, une prolifération et une hypertrophie cellulaire, une synthèse accrue de matrice extracellulaire et à des lésions des podocytes.
Suppression de la biosynthèse de rénine.
Dans sa quête d'un traitement qui puisse limiter la majoration compensatoire de la production de rénine après blocage du système rénine-angiotensine, l'équipe du Dr Zhongyi Zhan a montré que la vitamine D supprime la biosynthèse de rénine. Par ailleurs, ils ont prouvé que les souris diabétiques knock-out pour le gène du récepteur de la vitamine D développent des néphropathies sévères. Restait à montrer que la vitamine D ou ses dérivés peuvent prévenir ou améliorer les signes de néphropathie diabétique chez l'animal.
Les auteurs ont choisi de tester l'association d'un ARA II, le losartan, et d'un dérivé de la vitamine D, le paricalcitol, et ces deux molécules séparément chez des souris diabétiques de deux jours rendues plus « susceptibles » à l'hyperglycémie dans les suites d'une injection de streptozotocine. Deux semaines après avoir reçu cette injection, les souris ont été réparties en quatre groupes et elles ont reçu, pendant dix semaines, l'un des traitements, l'association des deux ou un placebo. Les souris témoins ont développé progressivement jusqu'à l'âge de 13 semaines – terme auquel elles ont été sacrifiées – une albuminurie et une glomérulosclérose associée à une majoration de la production intrarénale d'angiotensine II, de fibronection, de TGF-bêta et de MCP-1. Le traitement par losartan ou paricalcitol seul a très légèrement atténué les lésions rénales, alors que la combinaison des deux a permis une prévention complète de l'albuminurie, une restauration de la structure de la barrière de filtration glomérulaire et une réduction nette de la glomérulosclérose. Ce traitement a aussi supprimé totalement l'induction de la fibronection, du TGF bêta et le MCP-1 et elle a inversé la tendance à la baisse de certaines protéines telles que la néphrine, Neph-1, ZO-1 et l'alpha-actinine-4. Ces éléments étaient associés à un blocage de l'accumulation intrarénale de rénine et d'angiotensine II induite par l'hyperglycémie et par l'utilisation du losartan. Les auteurs précisent toutefois que cette action synergique n'a été pour l'instant prouvé que chez la souris et que des études complémentaires doivent être maintenant mises en place chez l'homme.
« Proc Natl Acad Sci USA », édition avancée en ligne.
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