LES DYSTROPHIES musculaires congénitales (DMC) regroupent toutes les dystrophies musculaires se manifestant à la naissance ou aux premiers mois de la vie par une hypotonie et une faiblesse proximale des membres.
Ces maladies sont causées par des mutations génétiques qui affectent d'importantes protéines du muscle. Aucun traitement curateur n'a encore été identifié.
De récentes recherches ont permis de les diviser en trois groupes majeurs. Le groupe des troubles de la migration neuronale est concerné par la présente étude publiée dans la revue « Nature Medicine ».
Ces DMC avec troubles de la migration neuronale comprennent la DMC de Fukuyama (Dmcf), la maladie muscle-œil-cerveau (MOC) et le syndrome de Walker-Warburg (SWW). Elles sont associées à des anomalies du développement cérébral (avec retard mental et autres anomalies neurologiques) et sont causées par des mutations dans des glycosyltransférases, connues ou supposées.
Une même anomalie biochimique.
Elles sont toutes caractérisées par une même anomalie biochimique : une glycosylation (fixation de sucres) insuffisante de la protéine membranaire alpha-dystroglycan (alpha-DG), anomalie qui réduit considérablement sa fonction de récepteur.
Un modèle murin spontané de ces troubles est causé par une mutation du gène Large, supposé coder une glycosyltransférase.
Une recherche, dirigée par Kevin Campbell de l'université d'Iowa (Iowa City), soulève l'espoir d'un traitement améliorant la fonction musculaire dans ces troubles.
L'équipe avait précédemment montré que les protéines alpha-DG hypoglycosylées sont incapables de fixer les molécules extracellulaires comme la laminine, l'agrine et la neurexine et que cette incapacité provoque la dégénérescence musculaire et la migration neuronale anormale chez les patients affectés de Dmcf ou de MOC.
Dans la présente étude, l'équipe a évalué l'effet de la protéine Large sur la glycosylation de l'alpha-DG.
De façon totalement inattendue, les chercheurs ont découvert que la surexpression de la protéine Large, non seulement chez la souris mutante Large, mais également dans les cellules de patients affectés de Dmcf, de MOC ou de SWW, restaure la fonction du récepteur alpha-DG.
Le transfert adénoviral du gène Large dans le muscle de la patte arrière des souris Large prévient la dystrophie musculaire, lorsque ce traitement est injecté deux à quatre jours après la naissance, améliore la fonction musculaire et augmente la glycosylation de l'alpha-DG.
« La découverte que la protéine endogène Large peut moduler la glycosylation de l'alpha-DG dans des maladies génétiquement distinctes, sans occasionner d'effets indésirables, désigne cette protéine comme une cible attrayante pour développer des traitements visant à manipuler la glycosylation de l'alpha-DG », notent les chercheurs. Ainsi, des traitements majorant l'expression ou l'activité de la protéine Large pourraient être bénéfiques pour tout un groupe de dystrophies musculaires déficientes en glycosyltransférase (au moins six DMC).
« Nature Medicine », 6 juin 2004, http://www.nature.com/naturemedicine,
http://dx.doi.org/10.1038/nm1059.
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