40e REUNION ANNUELLE DE L'ASSOCIATION EUROPEENNE POUR L'ETUDE DU DIABETE (EASD) 5-9 SEPTEMBRE 2004 - Munich

Une alternative aux cellules bêta

Publié le 07/10/2004

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Les cellules hépatiques embryonnaires

L'étiopathogénie du diabète reposant sur la destruction ou l'incapacité fonctionnelle, totales ou partielles, des cellules bêta pancréatiques, le remplacement des cellules lésées par des cellules fonctionnelles (c'est-à-dire capables de produire de l'insuline) a été naturellement envisagé dans les formes les plus graves de la maladie. La greffe de cellules pancréatiques se heurtant au manque de donneurs et au problème de rejet, d'autres stratégies sont à l'étude, comme la culture de cellules embryonnaires hépatiques dont on oriente la différenciation vers la production d'insuline.

LES CELLULES BETA pancréatiques ont pour fonction de produire de l'insuline « à la demande », en réponse aux variations glycémiques. L'insuline facilite l'entrée du glucose dans la plupart des tissus périphériques. Un défaut de sécrétion ou d'activité de l'insuline conduit à l'hyperglycémie et au diabète. Ainsi, les deux principales formes de diabète, de type 1 et de type 2, sont caractérisées par une incapacité totale ou partielle des cellules bêta. Dans le diabète de type 1, la destruction des cellules bêta relève (en partie) d'un processus auto-immun, l'importance des lésions nécessitant d'emblée l'apport d'insuline exogène. Dans le diabète de type 2, les cellules bêta sont, dans un premier temps, « surstimulées » du fait d'une résistance des tissus périphériques à l'action de l'insuline, la destruction des cellules bêta se surajoutant.

Pallier le manque de donneurs.
Le développement récent des transplantations d'îlots pancréatiques (issus de donneurs) associées à un traitement immunosuppresseur a montré qu'il est possible de normaliser presque totalement la production d'insuline chez des diabétiques de type 1. Ainsi, la maladie est stabilisée tant que les cellules du donneur sont fonctionnelles. Pourtant, ces transplantations se heurtent au manque de donneurs (il faut parfois plusieurs donneurs pour un même patient) et au risque de rejet. Ces difficultés ont conduit à chercher d'autres solutions. L'une des pistes envisagées est d'orienter la différenciation de cellules hépatiques embryonnaires vers la production d'insuline. Les formidables progrès accomplis dans la compréhension des étapes de la différenciation cellulaire permettent aujourd'hui d'envisager cette approche thérapeutique. En effet, on connaît chaque jour davantage de facteurs de transcription qui orientent la différenciation des cellules souches vers telle ou telle voie. On a notamment identifié deux facteurs de transcription - Pdx-1 et Nkx6.1 - intervenant précocement dans la différenciation des cellules embryonnaires en cellules bêta, et un troisième facteur de transcription, Ngn3, nécessaire pour parvenir à des cellules fonctionnelles.
Une équipe israélienne (Shimon Efrat) a montré qu'il est possible d'induire la différenciation de cellules embryonnaires hépatiques humaines en cellules exprimant le gène du facteur de transcription Pdx-1. Elle est parvenue à stimuler la multiplication de ces cellules mises en culture. Les chercheurs ont obtenu la surexpression des facteurs de transcription propres aux cellules bêta (Isl1, Pax4 et Nkx2.2), ainsi que celle d'autres gènes impliqués dans la production d'insuline ou la sensibilité au glucose (prohormone convertase 2, glucokinase, Glut2) ; dans le même temps, ils ont pu observer la suppression de gènes propres aux autres cellules non bêta des îlots pancréatiques (polypeptide pancréatique, glucagon). Injectées à des souris déficientes en cellules bêta, ces cellules parviennent à restaurer et à maintenir une glycémie normale sur des durées prolongées.
Ces premiers résultats très encourageants offrent un espoir pour les diabétiques de type 1, candidats à une greffe d'îlots pancréatiques.

> Dr DENISE CARO