DE NOTRE CORRESPONDANTE
LA MALADIE coronarienne est toujours la première cause de décès dans le monde.
Si certains facteurs de risque sont liés au mode de vie (tabac, cholestérol élevé…), les facteurs génétiques de susceptibilité jouent un rôle important dans cette maladie multifactorielle.
L'identité de ces facteurs génétiques demeure largement inconnue, alors qu'elle pourrait permettre d'améliorer les approches préventives et thérapeutiques.
Un progrès est rapporté sur le site de « Science » : deux équipes indépendantes ont identifié un nouveau variant de susceptibilité à la maladie coronarienne, grâce à la même approche : l'étude génomique d'association (ou de cas-témoins).
L'équipe islandaise de deCODE Genetics, en collaboration avec des chercheurs américains, a étudié au total plus de 4 500 personnes victimes d'un infarctus du myocarde (IM) (cas) et 12 000 personnes indemmes (témoins).
Dans un premier groupe islandais (1 607 cas d'IM, 6 728 témoins), ils ont comparé le génome des individus affectés à celui des individus non affectés, en utilisant plus de 300 000 marqueurs de variations SNP (Illumina Hap300 chip).
Ils ont identifié trois marqueurs SNP voisins sur le chromosome 9p21 qui étaient le plus fortement associés à l'IM.
Afin de confirmer ces associations, ils ont génotypé ces variations SNP dans un autre groupe d'Islandais (665 cas d'IM, 3 533 témoins), ainsi que dans 3 autres groupes cas-témoins d'Américains d'origine européenne (Philadelphie, Atlanta et Durham). Ces marqueurs de risque ont alors été confirmés dans les 4 groupes.
En combinant toutes les données, l'allèle G du marqueur rs10757278 montrait l'association la plus forte avec l'IM (OR = 1,28).
Ce variant réside au voisinage de deux gènes tumeur-suppresseurs bien connus, CDKN2A et CDKN2B, qui codent pour des protéines intervenant dans la prolifération cellulaire, le vieillissement et l'apoptose cellulaire, des processus importants dans l'athérogenèse.
Toutefois, le mécanisme par lequel ce variant majore le risque d'IM reste à élucider.
Infarctus précoce.
Dans la population étudiée (plus de 17 000 personnes d'origine européenne), plus de 20 % étaient porteurs homozygotes de ce variant à risque, et leur risque d'IM était accru de 64 %, en comparaison des individus non porteurs du variant à risque. Les individus hétérozygotes avaient un risque accru de 26 %.
En outre, pour les cas précoces d'IM (avant 50 ans pour les hommes, et avant 60 ans pour les femmes), l'homozygotie pour le variant était associée à un risque deux fois plus grand.
En raison de sa fréquence élevée, les chercheurs estiment que ce variant serait responsable de 20 % des IM dans la population d'origine européenne (risque attribuable dans la population de 21 %), et de près d'un tiers des cas d'IM précoce (RAP de 31 %) ; ce facteur de risque génétique est donc important d'un point de vue de santé publique.
«C'est le premier variant commun identifié qui confère un risque important (OR supérieur à 1,20) d'IM dans plusieurs groupes cas-témoins d'origine européenne», soulignent Helgadottir et coll. dans « Science ».
Une seconde équipe, dirigée par Ruth McPherson (université d'Ottawa, Canada) et Jonathan Cohen (University of Texas Southwestern, Dallas), a réalisé une étude génomique d'association afin d'identifier des variants génétiques liés à la maladie coronarienne.
Ils ont exploré tout le génome, à l'aide de 100 000 marqueurs de variations SNP, dans un premier groupe cas-témoins d'Ottawa (322 cas de maladie coronarienne sévère précoce, 312 témoins). Puis ils ont testé successivement les associations identifiées dans deux autres groupes cas-témoins (Ottawa et ARIC).
Danois, Américains, Canadiens.
Deux marqueurs SNP sur le chromosome 9p21 semblaient fortement liés à la maladie coronarienne. Cette association a été confirmée ensuite dans trois autres cohortes de cas-témoins (danoise, américaine et canadienne).
Leur étude, portant au total sur 23 000 personnes d'origine européenne, identifie sur le chromosome 9p21, dans une région de 58 kilobases, un locus de susceptibilité à la maladie coronarienne. Cette région est dépourvue de gènes, et réside au voisinage des gènes CDKN2A et CDKN2B.
Les homozygotes pour l'allèle à risque (20 à 25 % des Caucasiens) ont un risque de maladie coronarienne accru de 30 à 40 %.
« Sciencexpress », 3 mai 2007, Helgadottir et coll., McPherson et coll.
Pause exceptionnelle de votre newsletter
En cuisine avec le Dr Dominique Dupagne
[VIDÉO] Recette d'été : la chakchouka
Florie Sullerot, présidente de l’Isnar-IMG : « Il y a encore beaucoup de zones de flou dans cette maquette de médecine générale »
Covid : un autre virus et la génétique pourraient expliquer des différences immunitaires, selon une étude publiée dans Nature