PARMI LES PATIENTS infectés par le VIH, une petite proportion ne présente pas de déplétion de CD4 et reste asymptomatique pendant plusieurs années. Pour d’autres, au contraire, on note une forte réponse de l’hôte, avec une perte de CD4 rapide et des symptômes précoces.
On sait que les chimiokines et leur liaison à des récepteurs constituent des facteurs clés dans l’infection par le VIH et dans la vitesse de progression de la maladie. Des recherches intenses ont été menées après la découverte de chimiokines anti-VIH (RANTES, MIP-alpha et MIP-1 bêta) et la découverte des corécepteurs du VIH : CXCR4 et CCR5.
A la suite de quoi, on a montré qu’un variant génétique de CCR5 (delta-32) est associé à un risque réduit d’infection par le virus et à un ralentissement de la progression de maladie chez des Caucasiens.
L’interleukine 8, chimiokine pro-inflammatoire.
Des variants d’autres chimiokines peuvent aussi affecter la progression de la maladie. L’interleukine 8 (IL8) est la chimiokine pro-inflammatoire la mieux caractérisée. L’IL8 active les neutrophiles, les cellules T et les basophiles. Une production élevée d’IL8 et une réduction de l’expression de ses récepteurs, CXCR1 et CXCR2, ont été rapportées chez des patients infectés par le VIH. La réplication du VIH est régulée positivement par l’IL8 dans les macrophages et les lymphocytes T ; elle est inhibée par les antagonistes de l’IL8.
Il existe un faisceau d’arguments montrant l’implication de l’IL8 et de ses récepteurs CXCR1 et CXCR2 en relation avec les autres chimiokines.
Comment les récepteurs CXCR1 et CXCR2 affectent-ils l’infection par le virus du sida ?
Des chercheurs français qui ont beaucoup participé à ces recherches sur les chimiokines et les corécepteurs publient une réponse à cette question.
A. Vasilescu, F. Matsuda et J.-F. Zagury ont réalisé une vaste enquête sur les variations génétiques du locus humain CXCR1-CXCR2. Ils ont défini un haplotype du gène CXCR1 (CXCR1-Ha) porteur de deux polymorphismes portant sur un seul nucléotide (SNPs pour Single Nucleotide Polymorphism), CXCR1-300 (Met vers Arg) dans le domaine extracellulaire, et CXCR1-Ha et CXCR1-142 (Arg vers Cys) dans le domaine intracellulaire. Des essais in vitro ont été réalisés (cellules d’ostéosarcome humain, de lymphocytes T humains). Dans des cellules transfectées avec des ADN correspondant au CXCR1-Ha (haplotype alternatif), on observe une réduction de l’expression des récepteurs CD4 et CXCR4.
Les résultats ont été confirmés dans des essais à partir d’isolats de VIH provenant de patients souffrant de sida. Le nouveau variant a un effet inhibiteur sur le VIH à tropisme X4, probablement par suppression de l’expression des récepteurs CD4 et CXCR4.
Une étude d’association génétique a été menée dans une cohorte de patients composée de deux sous-populations : l’une, des progresseurs rapides, et l’autre, des progresseurs lents. «L’allèle CXCR1-Ha est significativement moins fréquente chez les progresseurs rapides que chez les progresseurs lents (p = 0,0003) .»
«Nos résultats sont en faveur d’un effet protecteur du variant contre une progression rapide de l’infection par le VIH. Il agit probablement en modulant l’expression des récepteurs CD4 et CXCR4.»
« Proc Natl Acad Sci USA », édition en ligne avancée.
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