LA PREMIÈRE étude menée chez l'homme visant à évaluer l'intérêt protecteur sur la fonction rénale de l'éprodisate chez des sujets souffrant d'amyloïdose AA confirme tout l'intérêt de ce nouveau médicament. Il interfère de façon spécifique lors de l'interaction entre protéines amyloïdogéniques et glycosaminoglycanes.
Le travail a été mené dans 27 centres hospitaliers, répartis dans treize pays, chez des sujets dont le diagnostic avait été étayé par différents examens : coloration histologique, immunohistochimie, immunofluorescence et microscopie immunoélectronique.
Entre juillet 2001 et février 2004, 183 personnes ont été tirées au sort dans le cadre de l'étude : 89 ont reçu de l'éprodisate et 94 un placebo. Un total de 124 patients ont été traités pendant les 24 mois de l'étude, dont 63 dans le groupe traitement actif. La moitié des patients qui ont suspendu le traitement souffraient d'insuffisance rénale grave nécessitant un recours à la dialyse. Près de 50 % des sujets inclus étaient atteints de polyarthrite rhumatoïde, 19 % de fièvre méditerranéenne familiale. Au moment de l'inclusion, la créatininémie moyenne s'établissait à 115 µmol/l dans le groupe éprodisate contre 97 µmol/l chez les comparateurs.
A la fin de la période de suivi, 24 des patients traités activement souffraient d'une majoration de leur insuffisance rénale contre 38 des 94 témoins (27 contre 40 %). La baisse moyenne de la clairance de la créatinine s'est établie dans le premier groupe à 10,96 ml/min/1,73 m2 contre 15,6 ml/min/1,73 m2 dans le second. En revanche, l'éprodisate n'est doté d'aucun effet préventif sur le taux de protéinurie. Il semblerait que l'excrétion de protéines dans les urines, chez les sujets souffrant d'amyloïdose AA, soit en rapport, non seulement, avec l'existence de dépôts amyloïdes, mais aussi avec la toxicité glomérulaire des oligomères de SAA (Serum Amyloid A Protein) ou protofibrillaires, précurseurs des fibrilles matures.
Prévenir la néoformation d'amyloïde.
L'éprodisate pourrait prévenir la néoformation d'amyloïde mais n'être dotée d'aucun effet sur la concentration sérique en SAA. De ce fait, cette molécule pourrait n'avoir aucune action sur la formation d'oligomères de SAA ou de protofibrilles. Le bénéfice sur la fonction rénale pourrait être en rapport avec une réduction de la formation d'amyloïde alors que pendant le même temps la persistance d'une production de fibrilles précurseurs pourrait expliquer l'absence d'effet du médicament sur la protéinurie. De fait, l'analyse sérique a permis de confirmer que le médicament n'est pas actif sur les taux sériques de SAA et qu'il ne modifiait pas le contenu en amyloïde de la graisse abdominale. Enfin, les auteurs soulignent que c'est chez les sujets souffrant de syndrome néphrotique que l'effet du médicament a été le plus marqué.
« New England Journal of Medicine », vol. 356 ; 3, pp. 2349-2360, 7 juin 2007.
L'éprodisate
Différentes études expérimentales ont suggéré que les glycosaminoglycanes tels que le sulfate d'héparane jouent un rôle critique dans la physiopathologie de l'amyloïdose. L'interaction entre les protéines amyloïdogéniques et des glycosaminoglycanes contribue à un assemblage des fibrilles et à une stabilisation des dépôts amyloïdes dans les tissus. L'éprodisate est une molécule de bas poids moléculaire chargée négativement qui présente des similarités structurelles avec le sulfate d'héparane. Cette molécule fait partie d'une nouvelle classe d'agents thérapeutiques qui interfèrent lors des interactions entre protéines amyloïdogéniques et les glycosaminoglycanes, et qui permettent une inhibition du développement des dépôts amyloïdes dans des modèles murins d'amyloïdose AA.
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