Un traitement ciblant la sirtuine 1 : une piste dans la maladie d’Huntington

Publié le 19/12/2011
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Crédit photo : © S. TOUBON/« le Quotidien »

La sirtuine 1, une désacétylase NAD-dépendante, est un régulateur important de l’activité des protéines impliquées dans le métabolisme cellulaire et la tolérance au stress. De récentes études ont suggéré qu’elle joue un rôle neuroprotecteur dans des modèles animaux de maladies neurodégénératives. On ignorait toutefois si Sirt1 avait également un rôle protecteur dans la MH.

Jeong, Krainc et coll. montrent que l’inactivation cérébrale du gène Sirt1 accélère la pathologie cérébrale dans un modèle murin de MH. Inversement, la surexpression de Sirt1 dans une lignée de souris MH améliore la survie, la neuropathologie et l’expression du BDNF. Des expériences cellulaires montrent que l’activité désacétylase de Sirt1 protège directement les neurones de l’huntingtine mutante.

L’équipe a aussi découvert une nouvelle cible pour l’activité Sirt1 : TORC1, une protéine cérébrale connue pour réguler plusieurs gènes neuronaux importants. L’effet neuroprotecteur de Sirt1 requiert la protéine TORC1. Elle montre que, dans le cerveau normal, Sirt1 active TORC1 en favorisant sa déphosphorylation et son interaction avec CREB. Ils ont identifié le BDNF comme étant une cible de Sirt1 et de l’activité transcriptionnelle de TORC1 dans les neurones.

Or la présence de l’huntingtine mutante interfère avec l’interaction TORC1-CREB, ce qui réprime la transcription du BDNF ; et la surexpression de Sirt1 peut neutraliser cette anomalie.

Jiang, Duan (Johns Hopkins, Baltimore) et coll. rapportent, dans une autre étude, des effets neuroprotecteurs similaires pour Sirt1. Ils démontrent que l’huntingtine mutante inhibe l’activité de Sirt1 dans deux autres modèles murins de MH, ce qui conduit à la dérégulation de multiples cibles de Sirt1.

Les chercheurs suggèrent donc qu’un traitement visant à augmenter l’activité désacétylase de Sirt1 pourrait constituer une nouvelle approche thérapeutique pour la MH.

« Nature Medicine », 18 décembre 2011, Jiang et coll., Jeong et coll.

 Dr VÉRONIQUE NGUYEN

Source : lequotidiendumedecin.fr