Un processus mutagène est découvert

UN PHENOMENE naturel hautement mutagène vient d'être découvert à l'Institut Pasteur : de petites séquences d'ADN d'origine mitochondriale envahissent notre génome nucléaire en s'insérant à l'intérieur de gènes actifs. De par leur mode d'insertion, ces séquences appelées Numts pour Nuclear sequences of MiTochondrial origin sont capables de modifier ou même d'abolir l'activité de gènes codant pour des protéines essentielles à l'organisme.
L'invasion du génome nucléaire par le génome mitochondrial est un phénomène connu depuis très longtemps. Il était jusqu'ici considéré comme anodin car, chez la levure, les Numts s'insèrent préférentiellement dans des régions non codantes. Mais la localisation des Numts n'avait jamais été étudiées en détail chez l'homme.

Après Tchernobyl.
Or, depuis quelques années, les études rapportant le cas de patients dont la pathologie est associée à la présence d'une Numt se multiplient. Un lien entre la présence de Numts et le développement de cancers ou de malformations a notamment été établi chez certains enfants nés dans la régions de Tchernobyl après la catastrophe nucléaire. Les Numts pourraient également être impliqués dans des cancérogenèses non radio-induites et dans d'autres pathologies génétiques (une Numt a été détecté dans un gène de la coagulation chez un patient d'hémophile).
Dans ce contexte, Ricchetti et coll. ont décidé de se lancer une analyse la plus exhaustive possible des Numts présents dans le génome humain. Un criblage informatique leur a permis de détecter plus de 200 Numts. Les chercheurs en ont sélectionné une quarantaine afin d'approfondir leur étude. Ils ont choisi de ne s'intéresser qu'aux Numts les plus récemment apparues dans le génomes humains. Leur sélection s'est donc notamment fondée sur des comparaisons entre les Numts du génome humain et celles du génome du chimpanzé (les insertions retrouvées uniquement dans le génome humain sont nécessairement parmi les plus récentes).
Parmi les 42 Numts retenues pour la suite de l'étude, 35 se sont révélées présentes dans le génome de tous les volontaires humains testés, quelle que soit leurs origines ethniques. Cela signifie qu'au moins sept des Numts humaines sont apparues après la séparation entre l'homme et le chimpanzé. Cela signifie également que certains Numts sont spécifiques de sous-groupes de la population humaine.

Les chromosomes Y et 18, dans des gènes actifs.
La découverte la plus étonnante réalisée par Ricchetti et coll. concerne la localisation de ces 42 Numts dans le génome humain. Contre toute attente, ces Numts ne sont pas disséminées de façon aléatoire le long du génome : un nombre disproportionné d'entre elles sont regroupées sur deux chromosomes, les chromosomes Y et 18. Rien ne permet d'expliquer ce phénomène étrange.
Plus encore, au sein de ces deux chromosomes, les Numts sont presque systématiquement localisées à l'intérieur de gènes actifs. Le mécanisme moléculaire qui conduit à l'insertion des séquences d'ADN mitochondriale dans le génome nucléaire est peut-être à l'origine de cette particularité : l'apparition des Numts dépendrait en effet de la formation de cassures dans l'ADN nucléaire. Or les cassures chromosomiques sont des événements qui surviennent le plus souvent dans les régions transcrites du génome.
Ricchetti et coll. engagent actuellement des recherches sur l'impact des irradiations dans le phénomène d'insertion de l'ADN mitochondrial dans le génome nucléaire. Ils projettent également d'étudier les relations entre Numts et cancer. Ces travaux pourraient déboucher sur une meilleure évaluation des risques liés à l'irradiation et sur la mise au point de nouvelles méthodes diagnostiques en cancérologie.

M. Ricchetti et coll., « PLoS Biology » de septembre 2004, pp. 1313-1324, accessible sur www.plosbiology.org