CONGRES HEBDO
L 'ADMINISTRATION intracoronaire en une fois d'un gène humain codant pour un facteur de croissance fibroblastique pourrait représenter une nouvelle approche de l'angor stable, estime Cindy Grines, le principal investigateur de l'étude AGENT. Les procédures de revascularisation sont souvent limitées par le manque de vaisseaux cibles appropriés, l'échec précoce des greffes et la survenue de resténoses. Dans un modèle animal (« pig ameroid ») d'ischémie myocardique induite par le stress, un essai concluant de transfert d'un gène par un adénovirus exprimant le FGF-4 (fibroblast growth factor) a été réalisé.
L'étude AGENT (Angiogenic GENe Therapy) a été mise sur pied pour déterminer, chez les humains, l'effet anti-ischémique ainsi que la sécurité du transfert de gène humain de FGF-4 par la médiation d'un adénovirus. L'équipe de Cindy Grines et coll. (William Beaumont hospital, Royal Oak, Michigan) a conduit cette étude randomisée en double aveugle et contre placebo dans douze centres. Les doses ont été administrées par une injection intracoronaire unique. Les patients, âgés de 30 à 75 ans ont été inclus. Ils devaient présenter un angor stable avec une sténose sur l'artère interventriculaire antérieure de 70 %, pouvoir réaliser un effort sur tapis roulant d'au moins 3 minutes et avoir un ECG interprétable montrant une dépression du segment ST d'au moins un millimètre. Ils ont été randomisés, pour la thérapie génique ou un placebo, dans la proportion de trois pour un. Cinq doses croissantes ont été administrées, de 3,2 x 10 puissance 8 à 3,2 x 10 puissance 10 particules virales. De nombreuses évaluations de sécurité ont été menées (analyse virologique du sang de l'artère pulmonaire, du sang veineux et du sperme, tests urinaires, recherche du FGF-4 dans le sang, titrage des anticorps anti-adénovirus) et une épreuve d'effort sur tapis roulant a été réalisée aux semaines 4 et 12 pour l'évaluation anti-ischémique.
Au total 79 patients ont été enrôlés, dont la moitié avait un antécédent d'infarctus du myocarde. Le suivi a duré un minimum de trois mois (moyenne de 311 jours).
Un bénéfice évident sur les performances
Les résultats de l'étude AGENT démontrent un bénéfice anti-ischémique évident comparativement au placebo. Ainsi, l'exercice sur le tapis roulant s'améliore, s'exprimant par une augmentation de la durée de performance de plus de 30 % dans le groupe traité par thérapie génique. L'effet le plus important s'observe chez les patients qui présentaient les performances les moins bonnes à l'inclusion (effort de moins de 10 minutes), ainsi que chez ceux ayant les titrages d'anticorps neutralisants contre l'adénovirus les plus bas. Il ne semble pas exister d'effet dose/réponse spécifique. Les coronarographies ne révèlent aucun cas de progression de la maladie coronaire.
On constate une extraction moyenne de l'adénovirus de 87 % au niveau cardiaque, sans détection au niveau des urines. Il existe une présence virale plus importante dans l'artère pulmonaire pour les doses les plus élevées. On n'a pas relevé d'effets secondaires importants pendant l'étude. Trois patients (5 %) ont présenté une fièvre, tous dans les groupes des doses les plus hautes. D'autres effets secondaires ont été recherchés. Une augmentation des enzymes hépatiques est rarement observée, sans relation avec le dosage. Les anticorps anti-adénovirus ont augmenté chez la plupart des patients. Mais l'adénovirus n'est pas trouvé dans le sperme des 12 patients chez qui une PCR a été effectuée.
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