Un nouveau traitement dans la maladie de Gaucher

LA MALADIE de Gaucher est une maladie génétique du métabolisme des lipides, aboutissant à l'accumulation d'un glycoshingolipide, le glucosyl-céramide (ou glucocérébroside). Elle fait partie des maladies orphelines et touche 400 personnes en France, dont 15 % d'enfants. C'est la plus fréquente des maladies lysosomales de surcharge.
Il s'agit d'un déséquilibre métabolique autosomique récessif lié au déficit partiel du catabolisme du glucosyl-céramide. La prédominance de la voie de synthèse du glucosyl-céramide (dépendante de l'activité de la glucosyl-céramide synthétase) entraîne son accumulation.
En réalité, on en distingue trois types : le type 1 survenant chez l'enfant ou chez l'adulte, sans signe neurologique et le plus fréquent (1 personne sur 40 000 dans la population générale, et 1 sur 450 dans la population juive ashkénaze) ; et les types 2 (survenant chez l'enfant) et 3 (forme juvénile avec atteinte osseuse), très exceptionnels (1 cas sur 100 000 naissances) et avec des signes neurologiques.

Gros foie de surcharge.

Le diagnostic de maladie de Gaucher de type 1 est évoqué face à l'association d'un gros foie de surcharge, d'une splénomégalie avec anémie, d'une leucopénie, d'une thrombopénie et éventuellement de complications osseuses à type de déformations (fractures, ostéonécroses aseptiques ou ostéoporose sévère précoce) ; on y pensera d'autant plus s'il existe un contexte ethnique ou génétique. Le diagnostic est confirmé par le dosage de l'activité leucocytaire de la bêta-glucocérébrosidase, activité qui est abaissée, avec un taux inférieur ou égal à 30 % de sa valeur normale.

Un premier inhibiteur de la synthèse du glucosyl-céramide.

L'objectif thérapeutique est donc de restaurer l'homéostasie lysosomale du glucosyl-céramide ; cela est possible par deux voies distinctes : soit en augmentant le catabolisme de glucosyl-céramide par apport de bêta-glucocérébrosidase exogène ; soit en diminuant la synthèse du glucosyl-céramide par inhibition de la glucosyl-céramide synthétase.
Jusqu'à présent, on ne disposait que d'un traitement empruntant la première voie d'action ; une bêta-glucocérébrosidase exogène était administrée par voie parentérale (en perfusion lente) ; cette option est proposée aux formes sévères de la maladie de Gaucher de type 1 et de type 3.
Désormais, une autre voie thérapeutique existe. Il s'agit de Zavesca (miglustat), premier inhibiteur de la synthèse du glucosyl-céramide. La diminution de production du glucosyl-céramide permet à l'activité enzymatique catabolique résiduelle d'épurer les cellules de Gaucher de leur surcharge.
L'efficacité de Zavesca a été démontrée dans trois études cliniques portant sur 82 patients, avec des posologies moyennes de 150 mg à 300 mg par jour avec un recul allant jusqu'à trois ans. Chez les patients naïfs de tout traitement, Zavesca a montré une efficacité significative et durable sur les signes cliniques et hématologiques. Chez les patients déjà traités par l'enzyme de substitution, Zavesca a permis de maintenir les résultats cliniques et hématologiques obtenus par ce premier traitement.
Au plan de la tolérance, des diarrhées avec flatulences et douleurs abdominales ont été signalées sous Zavesca ; elles sont dues à une inhibition des dissacharidases dans l'intestin, entraînant une digestion incomplète des sucres. Ces troubles s'estompent après quelques semaines de traitement ou après diminution de la posologie. Les autres effets (tremblements, neuropathies périphériques) sont plus rares et ne peuvent pas être rapportés avec certitude au Zavesca.

Un programme de surveillance est mis en place.

Comme cela est souvent exigé dans le traitement des maladies rares, un programme de surveillance spécial est mis en place à la demande des autorités de santé européennes, pour évaluer le bon usage de Zavesca. Il a pour but d'informer les médecins, d'encourager la pratique de bilans et de collecter les informations sur les effets indésirables ou les arrêts de traitement.
Au total, Zavesca représente le traitement oral de première intention dans les formes légères et modérées de la maladie de Gaucher de type 1 lorsque le traitement par voie parentérale ne convient pas.