LE PRONOSTIC du cancer du sein est influencé par le stade de la tumeur, le grade, la réceptivité hormonale et le statut HER2, et l'évaluation de ces facteurs pronostiques permet de choisir le traitement adapté à chaque cas. Toutefois, il n'existe en pratique clinique aucun facteur permettant de prédire la réponse à la chimiothérapie.
Une équipe de chercheurs finlandais et danois a cherché à savoir pour la première fois si un variant du gène NQO1, désigné NQO1*2, pouvait influencer le pronostic du cancer du sein et prédire la réponse au traitement. La chimiothérapie adjuvante basée sur une anthracycline est la stratégie la plus efficace pour le cancer du sein métastasé.
En effet, l'enzyme NQO1 est protectrice contre le stress oxydatif et la cancérogenèse, et stabilise le gène suppresseur de tumeur p53.
Or l'homozygotie pour le variant NQO1*2 (2 copies du variant), éliminant l'activité enzymatique NQO1 protectrice, est trouvée chez 4 % de la population européenne et 20 % de la population asiatique.
L'équipe, dirigée par Jiri Bartek et Heli Nevanlinna, a analysé le génotype NQO1*2 dans deux séries de femmes finlandaises atteintes d'un cancer du sein, comprenant au total plus de 2 000 patientes.
Risque accru de métastases.
Les chercheurs ont ainsi découvert que l'homozygotie NQO1*2 est associée à un mauvais pronostic du cancer du sein, ainsi qu'à un risque accru de métastases, chez les patientes non sélectionnées pour le traitement ou les facteurs pronostiques.
Cet effet prédictif est encore plus prononcé après la chimiothérapie adjuvante basée sur l'anthracycline épirubicine (5-fluoro-uracil, épirubicine, cyclophosphamide), ainsi que chez les femmes ayant des tumeurs déficientes en p53. Ainsi, les femmes homozygotes pour NQO1*2 ont un taux de survie de seulement 17 % après une chimiothérapie adjuvante avec épirubicine, comparé à 75 % pour celles qui n'ont qu'une ou zéro copie du variant NQO1*2.
En outre, leur étude in vitro montre que des cellules mammaires cancéreuses homozygotes pour NQO1*2 sont résistantes à l'épirubicine, à travers au moins trois mécanismes : les voies p53 et TNF-NF-kappa B et la détoxification directe des radicaux libres. «Nos résultats suggèrent que le génotype NQO1 pourrait fournir un facteur prédictif pour le traitement, peut-être en combinaison avec le statut p53, à la fois pour les tumeurs du sein primaires et, de façon cruciale, pour le cancer du sein métastatique où la réponse à la chimiothérapie est capitale pour la survie», notent les chercheurs.
De façon simplifiée, la réponse à l'épirubicine est la plus favorable lorsque p53 et NOQ1 sont normaux. Une réponse moins prononcée, mais encore positive, est observée en présence d'un déficit de NQO1 ou de p53. Enfin, le déficit concomitant de p53 et NOQ1 atténue considérablement la réponse cellulaire à l'épirubicine et la survie des patientes. Les chercheurs plaident pour étudier le potentiel prédictif de ce marqueur génétique dans une étude clinique randomisée comparant la chimiothérapie adjuvante par anthracycline avec d'autres alternatives.
« Nature Genetics », 30 mai 2008, Fagerholm et coll., DOI : 10.1038/ng.155.
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