De notre correspondante à New York
L E foie est le principal site de synthèse et de dégradation des lipoprotéines riches en esters du cholestérol. Plus de 70 % des LDL circulants sont extraits du sang par endocytose, médiée par les récepteurs des LDL (LDLR) sur les cellules hépatiques. Il est donc logique qu'une inactivité des récepteurs des LDL se traduise par une hypercholestérolémie.
On connaît deux formes héréditaires d'hypercholestérolémie résultant d'une perte d'activité des récepteurs LDL (LDLR). 5L'une, familiale (HF), transmise de façon autosomique dominante, causée par des mutations dans le gène du récepteur des LDL (gène LDLR). Les individus porteurs de deux allèles LDLR mutants présentent une hypercholestérolémie avec xanthomatose et coronaropathie prématurée. L'activité des LDLR est non seulement très faible dans le foie, mais aussi dans les fibroblastes cutanés.
L'autre forme, très rare, est une hypercholestérolémie autosomique récessive (HAR). Elle se manifeste cliniquement comme la précédente, mais n'est pas causée par une mutation du LDLR. Ces patients ont une activité des LDLR très altérée dans le foie, mais normale ou presque dans les fibroblastes.
Le gène HAR sur le chromosome 1p35
Une équipe d'Italiens et d'Américains, dirigée par le Dr Helen Hobbs (University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas) a conduit une étude de liaison génétique auprès de quatre familles affectées, deux en Sardaigne et deux au Liban. Ils ont réussi à localiser et à identifier le gène muté en cause : le gène HAR se trouve sur le chromosome 1p35 et code pour une protéine adaptatrice jusqu'ici inconnue. Les protéines adaptatrices se fixent aux queues des molécules réceptrices qui se balancent à partir de la membrane cellulaire dans le cytoplasme. En se fixant à la queue du récepteur des LDL, cette nouvelle protéine contribue probablement à la captation des LDL par les cellules hépatiques.
Bien que peu de familles soient affectées de cette hypercholestérolémie autosomique récessive, une meilleure compréhension du rôle crucial de la protéine HAR dans la dégradation des LDL pourrait contribuer au développement de nouveaux hypocholestérolémiants pour la population générale.
Sciencexpress.org, 26 avril 2001.
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