De notre correspondant
PLUSIEURS MUTATIONS impliquées dans la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) ont récemment été identifiées (« le Quotidien » du 2 octobre 2008), notamment au niveau du gène du facteur H du complément (CFH). Les chercheurs de l'université de Southampton, afin de découvrir de nouveaux gènes de prédisposition, ont étudié 32 gènes candidats dans une étude cas-contrôles portant sur 479 sujets britanniques présentant une DMLA et 479 contrôles. Ils ont ainsi mis en évidence une association très significative (p corrigé = 0,00372) avec le polymorphisme nucléotique (SNP) rs2511989 du gène SERPING1, alors qu'il n'existait aucune association avec les 31 autres gènes candidats.
Ils ont ensuite confirmé leurs résultats par une étude indépendante conduite dans une cohorte de patients américains, retrouvant à nouveau une association significative entre ce gène et la DMLA (p = 0,008). Ils ont, par ailleurs, découvert, dans une analyse faite avec des variants génétiques à haute densité, cinq autres polymorphismes également associés fortement à la maladie. L'un d'eux se trouve dans la région régulatrice (promoteur) du gène.
Un inactivateur du facteur C1.
Le gène SERPING1 contrôle la production d'un inactivateur du facteur C1 du complément, un membre de la famille des serpines (inhibiteurs de la sérine protéase). L'inhibition du facteur C1 empêche à son tour l'activation des facteurs C2 et C4, agissant ainsi sur la cascade du complément. La protéine contrôlée par SERPING1 inhibe également plusieurs autres sérines protéases telles que la plasmine, la kallikréine et les facteurs de coagulation XIa et XIIa. Le gène SERPING1 est situé sur une région du chromosome 11 (11q12.1) qui n'avait jamais été impliquée dans les études génétiques familiales sur la DMLA.
L'étape suivante, estiment les auteurs, est la réalisation d'études fonctionnelles permettant d'identifier les variations génétiques (délétions ou insertions) situées à proximité des marqueurs qu'ils ont mis en évidence. De nombreuses mutations au voisinage du locus pourraient en effet avoir une incidence sur la sévérité de la maladie en particulier.
Une amplification par RT-PCR a, par ailleurs, mis en évidence l'expression des ARN-m du gène SERPING1 au niveau de la rétine et de la couche choroïdienne de l'épithélium pigmentaire sur des yeux de donneurs humains. Cette observation confirme l'hypothèse que ce gène possède un rôle régulateur du système du complément dans la physiologie de l'oeil.
La forte association du gène SERPING1 avec la DMLA doit toutefois être confirmée sur des échantillons de population plus vastes ; l'ensemble des patients britanniques ont en effet été recrutés exclusivement dans une population blanche.
Dans un commentaire, C.C.W. Klaver (Rotterdam) et A.A.B. Bergen (Amsterdam) ajoutent qu'il faudrait maintenant déterminer plus précisément les allèles de susceptibilité. L'éventail des mutations est vaste dans la DMLA et les mutations déjà décrites s'observent dans la quasi-totalité des exons. Ces nouvelles études permettront alors de confirmer que les mutations de ce gène constituent bien un facteur de risque de DMLA.
« The Lancet », 7 octobre 2008 (publié en ligne).
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