DE NOTRE CORRESPONDANTE
LE RISQUE de diabète de type 1 est fortement influencé par des mutations de plusieurs gènes et des facteurs environnementaux inconnus. La susceptibilité génétique est suggérée par la fréquence plus élevée (environ 5 %) de sujets diabétiques de type 1 parmi les frères et soeurs d'un sujet atteint, une fréquence environ quinze fois supérieure à celle de la population générale.
Un certain nombre de gènes de susceptibilité ont déjà été identifiés. Ils sont situés sur quatre régions chromosomiques (ou loci) :
– la région des gènes HLA, avec notamment les gènes DRB1, DQA1 et DQB1;
– la région promotrice du gène insuline ;
– le gène PTPN22 encodant la protéine tyrosine phosphatase 22 ;
– le gène CTLA4 encodant la protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques.
Tandis que la région HLA expliquerait environ 40 % du risque génétique et la région du gène de l'insuline 10 % de plus, la moitié de la susceptibilité génétique reste inexpliquée. Pour rechercher tous les autres loci de susceptibilité restant, une équipe de Philadelphie, en collaboration avec des chercheurs de Montréal, a conduit une étude d'association pangénomique, en deux temps, au sein d'une cohorte d'enfants d'origine européenne.
Dans une première phase, ils ont génotypé 500 000 marqueurs SNP (Single Nucleotide Polymorphisms) chez environ 1 000 enfants atteints de diabète de type 1, 1 200 témoins et 1 000 parents.
«Nous avons confirmé l'association avec les 4loci précédemment identifiés et nous avons découvert que le gène KIAA0350 (chromosome 16p23) est significativement associé au diabète de type1, explique le Dr Hakon Hakonarson. Cette association a ensuite été répliquée dans une étude indépendante de 1600diabétiques de type1 et de leurs parents.»
Le gène KIAA0350 met en évidence une nouvelle voie pathogénique dans ce diabète. Bien que l'on ne connaisse pas encore la fonction exacte de la protéine encodée, on pense qu'elle ressemble aux lectines de type C, qui résident à la surface des cellules immunes, reconnaissant et se fixant à des groupements sucres, participant à l'adhésion cellulaire et la reconnaissance des antigènes étrangers.
Ce gène est actif quasi exclusivement dans les cellules immunes, notamment les cellules dendritiques, les lymphocytes B et les natural killers (NK) qui, toutes, jouent un rôle central dans la pathogenèse du diabète de type 1.
«Ce gène est fortement exprimé dans les cellulesNK et le variant du gène que nous avons identifié apparaît influencer son niveau d'expression au moins dans certains sous-types de cellules NK (NKL) », précise le Dr Hakonarson.
Le gène existe en deux versions.
«Nous pensons que le processus d'activation pourrait différer dans ces cellules porteuses du variant, de sorte qu'elles s'attaquent au soi et détruisent les cellules bêta productrices d'insuline. La variation est commune et le gène existe en deux versions: l'une avec le variant protecteur, l'autre avec un variant à risque.»
«La fonction du gène est en cours d'exploration et si notre hypothèse est exacte, à savoir que le variant du gène influence la capacité des cellulesNK à détruire les cellules bêta, la protéine présenterait une bonne cible pour de nouveaux médicaments en prévention du diabète de type1.»
En poursuivant cette étude génomique d'association, l'équipe espère identifier d'autres gènes (peut-être 15 ou 20) impliqués dans l'affection.
Hakonarson et coll. « Nature » 16 juillet 2007. DOI: 10.1038/nature06010.
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