Un nouveau gène dans l’ostéogenèse imparfaite récessive

DE NOTRE CORRESPONDANTE

L’OSTÉOGENÈSE imparfaite (OI), ou « maladie des os de verre » (autrefois appelée maladie de Lobstein ou de Porak et Durante), est une maladie génétique rare caractérisée par une fragilité osseuse. Sa fréquence est estimée a 1/15 000 naissances. Environ 80 enfants atteints naissent chaque année en France.

Les formes classiques dominantes (4) sont causées par des mutations ( de novo, surtout, ou héréditaires) d’un des deux gènes encodant le collagène de type 1, la principale protéine de la matrice extracellulaire de l’os et de la peau.

L’extrême fragilité des os est responsable de fractures qui peuvent être occasionnées par des traumatismes minimes ou même survenir spontanément. Ces fractures, qui se répètent (de quelques fractures à plusieurs dizaines), entraînent des douleurs, des déformations et une petite taille. Les sclérotiques de l’oeil sont bleutées.

La sévérité et la chronologie sont toutefois très variables, allant d’une forme qui est létale dans la petite enfance (type II) à une forme quasi indifférenciable de l’ostéoporose précoce (type I).

Depuis longtemps, on soupçonne l’existence de formes récessives qui ne sont pas causées par des mutations du collagène de type 1.

En décembre dernier, une équipe américaine du National Institute of Child Health and Human Development (NIH, Bethesda) annonçait la découverte d’un premier gène – CRTAP (Cartilage-associated Protein) – responsable d’une OI récessive (« New England Journal of Medicine », Barnes et coll.).

Les chercheurs, mis sur la piste par l’étude d’une souris K.-O. pour le gène CRTAP (Morello et coll., 2006, « Cell »), avaient mesuré l’expression cellulaire de la protéine CRTAP chez 10 patients soupçonnés d’avoir une OI récessive.

Cela a permis de découvrir que 3 patients n’exprimaient pas ou peu la protéine CRTAP, en raison d’une mutation inactivante (nulle) des deux copies du gène. Les 3 patients avaient une maladie sévère et étaient décédés, avant l’âge de 1 an, de troubles respiratoires.

Cinq enfants atteints d’une forme sévère.

La protéine CRTAP est associée à la cyclophyline B et à l’enzyme prolyl 3-hydroxylase 1 (P3H1) dans un complexe qui se lie au collagène de type I dans la cellule et modifie (hydroxyle) un acide aminé (proline 986) sur chaque chaîne alpha 1 de ce collagène.

La même équipe, dirigée par le Dr Joan Marini (NICHHD, NIH), vient d’identifier une seconde forme récessive d’OI, celle-ci due au déficit en enzyme P3H1. Leur étude est publiée dans « Nature Genetics ».

Ils décrivent le cas de 5 enfants affectés d’une forme ressemblant à une OI sévère ou létale, mais distinguée par un déficit de croissance extrême, des sclérotiques blanches, des épiphyses bulbeuses et une hypominéralisation extrême.

Ces enfants n’expriment pas ou peu l’enzyme P3H1 du fait de mutations inactivantes des deux allèles du gène LEPRE1 (allèles nuls).

Un allèle mutant d’Afrique de l’Ouest (Niger et Ghana), également trouvé chez des Afro-américains, est présent dans 4 des 5 sujets.

«Ce trouble semble être plus fréquent chez les Africains et les Afro-américains, notent les chercheurs, mais des études supplémentaires sont nécessaires pour déterminer la fréquence des porteurs.»

L’hélice de collagène.

L’absence de l’enzyme P3H1, a l’instar du déficit en CRTAP, retarde le plissement des chaînes collagène en une structure hélicoïdale, et aboutit à une modification excessive de la région hélicoïdale du collagène.

«Il apparaît donc que la prolyl 3-hydroxylase1 (P3H1) et la CRTAP jouent un rôle crucial pour le développement osseux et la formation de l’hélice de collagène», souligne auprès du « Quotidien » le Dr Marini.

«Des anomalies de CRTAP et de LEPRE1 (P3H1) semblent expliquer tous les cas d’OI récessive associés à une anomalie biochimique du collagène», ajoute-t-elle.

Des tests génétiques pour ces formes dévastatrices de maladie osseuse sont maintenant disponibles pour les familles (informations sur le site : www.oiprogram.nichd.nih.gov).

« Nature Genetics », 4 février 2007, Heintzmann et coll., DOI: 10.1038/ng1968.