Une équipe du CNRS a identifié un nouveau système de réparation de l'ADN qui devrait, par voie de conséquence, permettre l'identification de nouveaux gènes de prédisposition aux cancers de l'homme.
On sait que la vie en présence d'oxygène conduit à la production de dérivés réactifs appelés « espèces réactives de l'oxygène » (EROs), qui peuvent altérer l'ADN. On connaît plus d'une centaine de lésions de l'ADN générées par des EROs. Ces lésions peuvent soit bloquer la réplication de l'ADN, et conduire à la létalité cellulaire, soit conduire à une modification de l'information génétique, d'où des mutations susceptibles d'enclencher un processus cancéreux.
Pour combattre les effets délétères de ces lésions, les organismes vivants sont pourvus de différents systèmes de réparation de l'ADN, assurant la stabilité du génome. Certains éliminent les bases ayant subi une altération. Mais ces systèmes peuvent être défaillants ; c'est le cas dans le Xeroderma pigmentosum, l'ataxie télangiectasie, le syndrome de Cockayne et certains cancers du sein ou du côlon.
En règle générale, les bases modifiées par les EROs et les molécules de petite taille sont éliminées par la voie de réparation, dite « d'excision de base ». Mais cette voie ne permet pas d'expliquer certaines observations génétiques ni la résistance de certaines cellules tumorales à l'action d'agents cytolytiques.
C'est dans ce contexte que deux chercheurs du CNRS (Alexandre Ischenko et Murat Saparbaev) décrivent un nouveau système de réparation : il répare à la fois les bases modifiées par des molécules de petite et de grosse taille et les remplace. Cette voie existe chez la bactérie, la levure et l'homme. Dans un premier temps, intervient une endonucléase spécifique qui incise le brin d'ADN à côté de la base endommagée. Puis la base est éliminée et remplacée par la base d'origine grâce à l'action séquentielle d'autres enzymes. Il s'agit d'une alternative à la voie de l'excision de base. Ce nouveau système présente l'avantage de ne pas générer d'intermédiaire moléculaire mutagénique et/ou cytotoxique, et d'être potentiellement plus efficace pour la cellule.
Cette découverte rend possible l'identification de nouveaux gènes de prédisposition aux cancers chez l'homme et permet d'envisager de nouvelles cibles thérapeutiques.
« Nature » du 10 janvier 2002.
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