LA SCLEROSE LATERALE amyotrophique (SLA) est caractérisée par la destruction progressive des neurones moteurs, conduisant à la détérioration des muscles (faiblesse et atrophie).
Environ 10 % des cas de SLA sont transmis de façon héréditaire et 90 % des cas surviennent chez des sujets sans histoire familiale de SLA (cas sporadiques).
Il n’existe à l’heure actuelle aucun traitement curatif ; seulement des traitements susceptibles de ralentir l’évolution en visant spécifiquement certains symptômes. L’espérance de vie après le diagnostic est généralement courte, d’environ trois à cinq ans.
Les causes de la SLA demeurent en grande partie inconnues. On sait aujourd’hui que certaines formes familiales sont causées par des mutations dans les gènes SOD1 (superoxyde dismutase), ALS2, SETX (senataxine) et VAPB. De plus, des mutations dans le gène NEFH (NEuroFilament Heavy polypeptide, 200kDa) semblent majorer le risque de développer la SLA.
Une grande étude internationale, dirigée par les Drs Matthew Greenway et Orla Hardiman, du Royal College of Surgeons in Ireland (Rcsi, Dublin), a permis d’identifier un nouveau facteur génétique prédisposant au développement de la SLA : des mutations dans le gène de l’angiogénine.
Une fonction similaire à celle du Vegf.
Les chercheurs irlandais avaient précédemment identifié, au sein des populations irlandaises et écossaises, une association entre une région du chromosome 14 (14q11.2) et la SLA. Situé dans ce segment chromosomique, le gène angiogénine (ANG) était un bon candidat. En effet, l’angiogénine a une fonction similaire à celle du Vegf, et des délétions du promoteur du Vegf causent une maladie de type SLA chez la souris. Des mutations du gène angiogénine avaient ensuite été identifiées chez quelques sujets atteints de SLA sporadique.
Dans leur nouvelle étude, publiée dans « Nature Genetics », Greenway, Hardiman et coll. ont entrepris de séquencer le gène angiogénine chez 1 629 patients atteints de SLA et 1 264 témoins, venant de cinq populations différentes (irlandaise, écossaise, anglaise, américaine et suédoise).
«Sans la collaboration de nos collègues internationaux, qui ont apporté des informations cliniques détaillées et l’ADN de leurs biobanques, cette découverte n’aurait pas été possible», souligne le Dr Hardiman.
Le résultat de leur analyse est la découverte de sept mutations du gène ANG chez 15 patients – 4 ayant une forme familiale de SLA et onze, une forme sporadique. Ces mutations ont été trouvées dans les cinq populations, mais elles sont plus fréquentes dans celles d’origine irlandaise ou écossaise (12 des 15 patients). Ces mutations sont évidemment absentes chez les témoins.
«Nous avons découvert que des mutations du gène ANG sont associées à la SLA. Nous avons trouvé ces mutations dans certains cas de SLA sporadiques. Fait qui est peut-être d’un plus grand intérêt: nous avons trouvé que ces mutations sont associées à la maladie dans certaines familles affectées de SLA, ce qui laisse penser que des mutations ANG peuvent causer une SLA autosomique dominante avec faible pénétrance», explique au « Quotidien » le Dr Hardiman.
«Certaines des mutations font prédire une perte de fonction de la protéine angiogénine», poursuit-elle. «La protéine angiogénine que l’on connaît depuis de nombreuses années, est considérée comme étant à la fois un agent angiogénique et une RNAse. La majorité de la recherche sur l’angiogénine a été effectuée dans l’endothélium, bien qu’elle ait été également étudiée dans le cancer. Jusqu’à présent, l’angiogénine n’était pas connue pour jouer un rôle dans le système nerveux cérébral (SNC), même si nous savons qu’elle est exprimée dans les neurones moteurs, et que sa production est activée par l’hypoxie. Sa fonction précise dans le SNC est ignorée. Dans l’endothélium, des indices laissent penser que l’angiogénine régule l’expression du Vegf et de l’IGF. Cela est intéressant dans la SLA, puisque ces deux protéines sont neuroprotectrices et montrent un effet thérapeutique positif dans des modèles animaux de SLA.»
Cette découverte est considérée par les neurologues comme un pas important vers une meilleure compréhension de la SLA et la recherche d’un traitement curatif.
Gènes répondant à l’hypoxie.
«D’un point de vue clinique, je pense que l’implication la plus importante de nos observations sera l’identification d’un nouveau mécanisme de la maladie. Comme je l’ai mentionné, l’angiogénine n’a pas été reconnue jusqu’à présent comme une protéine importante au sein du SNC. De plus, la littérature récente sur le Vegf –un facteur que l’on avait présenté par le passé comme agent thérapeutique potentiel très prometteur– a été quelque peu négative. Notre observation sur l’angiogénine, dont les propriétés sont similaires au Vegf, ravivera l’intérêt porté aux gènes répondant à l’hypoxie et à leur rôle potentiel dans la SLA.»
«En fin de compte, nous pensons que nos observations nous ont fait avancer d’un pas vers un agent thérapeutique qui sera bénéfique pour nos patients atteints de SLA.»
« Nature Genetics », 26 février 2006, Greenway et coll., doi : 10.1038/ng1742.
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