EN RECHERCHANT un gène de susceptibilité au syndrome de Klippel-Trénaunay (SKT), une équipe de scientifiques américains a découvert et caractérisé un nouveau facteur angiogénique, VG5Q. Non seulement cette découverte apporte des informations inédites au sujet de la pathogenèse du SKT, mais elle ouvre également des perspectives cliniques thérapeutiques. VG5Q constitue une nouvelle cible, d'une part pour les thérapies angiogéniques développées pour traiter les ischémies et, d'autre part, pour les stratégies anti-angiogéniques testées dans le cadre de la lutte antitumorale.
Le SKT est caractérisé par l'association d'angiomes cutanés, de varices, d'une hypertrophie des os et des tissus mous et parfois de fistules artério-veineuses. L'atteinte est, le plus souvent, limitée à un membre, mais elle peut concerner toute autre partie du corps. Presque tous les cas de SKT connus sont sporadiques et l'étiologie du syndrome est inconnue.
La protéine VG5Q est altérée.
Tian et coll. (université de Cleveland, Ohio) ont caractérisé une translocation chromosomique retrouvée chez des malades souffrant du SKT, la translocation t(5;11)(q13.3;p15.1). Ils ont ainsi découvert que l'un des points de cassure associé à cette translocation était localisé dans une région du chromosome qui régule l'expression du gène VG5Q. En conséquence, la production de la protéine VG5Q est altérée chez les individus porteurs de la translocation. En l'occurence, la protéine est trois fois plus abondante dans les cellules mutées que dans des cellules normales.
Les chercheurs ont poursuivi leur étude en examinant le gène VG5Q de 130 patients non apparentés atteints de STK et de 200 sujets contrôles également non apparentés. Une mutation ponctuelle de VG5K (E133K) a été détectée chez cinq malades. Elle n'a jamais été retrouvée chez les sujets contrôles.
L'ensemble de ces résultats suggérant que le gène VG5Q constitue un gène de susceptibilité au SKT, Tian et coll. ont cherché à caractériser l'activité de son produit. Il est rapidement apparu que la protéine VG5Q participe à l'angiogenèse : in vitro, la suppression de l'activité VG5Q inhibe la formation de vaisseaux sanguins. La protéine est sécrétée et semble agir de manière autocrine en se fixant aux cellules endothéliales. Les chercheurs ont établi que VG5Q exerce son activité en interagissant directement avec un autre facteur angiogénique, la protéine Tweak (également nommée Tnfsf12).
L'angiogenèse est stimulée.
L'étude fonctionnelle de l'allèle mutant E133K du gène VG5K a révélé que la mutation associée au SKT conduit à un gain de fonction : l'angiogenèse est davantage stimulée par la protéine mutante que par la protéine sauvage.
Ainsi, les mutations t(5;11) et E133K agissent sur l'organisme selon un mécanisme commun qui conduit à une angiogenèse excessive. Ce phénomène permet d'expliquer le résultat des analyses histologiques réalisées sur des malades atteints du SKT : elles mettent en effet en évidence une augmentation anormale du nombre de veines capillaires dans les tissus atteints des patients.
Tian et coll., « Nature » du 12 février 2004, pp. 640-645.
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