UNE ÉTUDE publiée dans les « Proceedings » de l'Académie des sciences américaine indique une façon novatrice d'aborder le problème des infections par H5N1. Les auteurs concluent que ces combinaisons d'inhibiteur de la neuramidase à des immunomodulateurs mériteraient de faire l'objet d'études randomisées chez des patients souffrant de grippe H5N1.
On connaît le redoutable pouvoir pathogène du H5N1 (jusqu'à 80 % de mortalité) qui suscite une réponse immunitaire significative, mais inefficace. Les chercheurs qualifient cette réponse d'« orage de cytokines ». Cette charge de cytokines est tenue pour responsable de l'efficacité insuffisante de l'inhibiteur de la neuramidase, l'oseltamivir.
Zheng et coll. ont travaillé sur un modèle de souris infectées à l'aide de doses élevées de virus aviaire. Pour se rapprocher d'une situation réaliste, dans laquelle le traitement serait retardé jusqu'à ce que le diagnostic soit fait, soit environ 48 heures, ils ont attendu ce délai pour administrer les produits. Une investigation très poussée des effets a été réalisée : la durée de survie, le poids corporel, le nombre des lymphocytes T, les réponses aux anticorps neutralisants. Tous ces éléments ont été documentés chez les souris infectées et traitées par de l'oseltamivir, et dans d'autres groupes de souris à qui on a ajouté du zanamivir, du célécoxib, du gemfibrozil et de la mésalazine.
Ils rapportent qu'il n'y a pas de réduction de la mortalité dans le groupe des souris auxquelles on a donné l'antiviral seul comparativement aux souris témoins. Ils montrent aussi que la mortalité est diminuée (taux de survie, p = 0,02 ; temps de survie, p < 0,02), que les marqueurs inflammatoires sont améliorés (p < 0,01) dans le groupe traité par une combinaison triple de zanamivir, célécoxib et mésalazine, comparativement au zanamivir seul.
Anti-inflammatoire à effet immunomodulateur.
Il s'agit de l'association d'un inhibiteur de la neuramidase injectable par voie parentérale, le zanamivir, associé à deux anti-inflammatoires à effet immunomodulateur, le célécoxib (qui est un inhibiteur de la cyclo-oxygénase 2) et la mésalazine. Des anti-inflammatoire stéroïdiens avaient été tentés auparavant, mais sans bénéfice en termes de survie et au prix d'effets secondaires importants. Ils précisent que «la charge virale est réduite dans la même proportion avec le zanamivir qu'il y ait en plus un immunomodulateur ou non». Et que le zanamivir seul réduit la charge virale, mais non l'inflammation ni la mortalité.
En revanche, lorsque les agents sont essayés seuls, on n'enregistre qu'une prolongation insignifiante de la survie.
Par ailleurs, des nombres significativement plus élevés de CD4 et de CD8 sont trouvés dans le groupe ayant la trithérapie.
L'examen anatomopathologique révèle une réduction de l'inflammation au niveau pulmonaire, avec un nombre plus important des cellules immunitaires effectrices contre l'infection.
Prévention de l'apoptose.
«Les bénéfices enregistrés en termes de survie en testant l'utilisation du zanamivir associé à du célécoxib et à de la mésalazine pourraient être attribués à un effet synergique aboutissant à une réduction de la dysfonction des cytokines et une prévention de l'apoptose.»
Les auteurs concluent, par ailleurs, que le modèle de grippe aviaire chez la souris qu'ils ont mis au point devrait permettre d'étudier d'autres combinaisons thérapeutiques pour lutter contre la grippe aviaire.
« Proc Natl Acad Sci USA », édition en ligne.
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