Le développement de biomarqueurs pour diagnostiquer la maladie d'Alzheimer (MA) à un stade préclinique représente un enjeu majeur. Un marqueur diagnostique doit permettre de travailler sur la prise en charge des patients avant l'apparition des troubles majeurs et faciliter l'évaluation des produits candidats pour un traitement préventif ou curatif.
« Un outil permettant une détection quantitative directe des dépôts extracellulaires de protéine bêta-amyloïde, qui sont l'une des caractéristiques anatomopathologiques de la maladie, représente un excellent biomarqueur », se sont dit Brian Bacskai et coll. qui ont engagé leurs recherches dans cette direction.
Leur article, dans les « Proceedings of the National Academy of Sciences », décrit la cinétique de la distribution en temps réel d'un agent d'imagerie chez une souris transgénique, modèle de la maladie d'Alzheimer.
Des progrès sont réalisés dans le développement d'agents d'imagerie qui pénètrent dans le cerveau et ciblent les plaques amyloïdes extracellulaires et les fibrilles présentes dans les cellules nerveuses. Un composé intéressant : le « Pittsburgh Compound B » ou PIB, un dérivé de la thioflavine T, qui marque les plaques et les angiopathies cérébrales sur des coupes de tissu prélevées chez des patients décédés de MA.
Marqué au carbone-11
Le PIB présente l'intérêt de traverser la barrière hémato-méningée, ce qui permet son administration périphérique. Il peut également être facilement marqué au carbone-11 pour réaliser un PET-scan chez l'humain. L'étude animale a été menée pour évaluer dans quelle mesure le PIB pourrait présenter un intérêt en recherche humaine.
La demi-vie du carbone-11 est d'environ 20 minutes. La réussite de l'imagerie dépend de la rapidité d'entrée dans le cerveau, de la spécificité du marquage sur la cible amyloïde et de la clairance du produit.
Brian Bacskai et coll. ont travaillé avec des souris transgéniques qui développent des plaques séniles avec l'âge. Ils se sont appuyés sur les propriétés de fluorescence pour utiliser une technique de microscopie multiphotons pour le repérage in vivo du PIB dans le cerveau des souris modèles pour la MA.
La produit a été administré par perfusion aux souris à différents temps. Une imagerie à quatre dimensions, prenant en compte l'espace et le temps, a été réalisée grâce à la microscopie multiphotons. Elle donne une image en temps réel de l'apparition du PIB dans les vaisseaux, de son franchissement de la barrière hémato-méningée, du marquage des dépôts amyloïdes et de son élimination du cerveau.
L'étude montre que chez les souris vivantes transgéniques qui développent des plaques amyloïdes et une angiopathie amyloïde cérébrale avec l'âge, le PIB traverse rapidement la barrière hémato-méningée (en quelques secondes), puis marque les lésions pathologiques (en quelques minutes). Le PIB qui n'est pas lié aux lésions est éliminé pour la majeure partie du parenchyme cérébral. Le PIB lié reste associé aux dépôts amyloïdes pendant quelques jours. La sensibilité pour la détection des plaques est très bonne et il y a peu de liaisons non spécifiques.
« Ces résultats démontrent que le PIB est adapté pour la détection des dépôts amyloïdes in vivo chez des souris transgéniques. Et aussi que cette découverte est susceptible d'être traduite chez l'humain pour donner une imagerie réussie. »
Le composé de Pittsburgh est visualisé avec une résolution de l'ordre du micron dans le cerveau lors de l'administration périphérique.
Dans ce contexte d'évaluation d'un traceur potentiel utilisable par PET-scan pour l'imagerie amyloïde, l'un des grands avantages du moyen utilisé, la microscopie multiphotons, est cette haute résolution, 1000 fois plus importante que celle du PET-Scan (environ un millimètre). Mais l'imagerie par microscopie multiphotons ne permet pas de prédire la sensibilité que l'on peut obtenir avec le PET-scan.
Si la fiabilité de ce biomarqueur était démontrée chez l'homme, il représenterait un progrès notable pour les chercheurs. Il permettrait de connaître la dynamique de la progression de la maladie et fournirait un critère de quantification lors d'essais de traitements visant à éliminer les lésions pathologiques.
« Proc. Natl. Acad. Sci. », édition en ligne.
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