DE NOTRE CORRESPONDANTE
LA MALADIE d'Alzheimer est une maladie neurodégénérative complexe conduisant progressivement et de façon irréversible à la perte de la mémoire et des fonctions cognitives.
L'hypothèse selon laquelle l'accumulation cérébrale d'amyloïde bêta (Abêta) est un événement toxique précoce dans la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer est étayée par un faisceau croissant d'arguments. Dès lors, abaisser la production cérébrale d'Abêta ou majorer son élimination sont des approches activement explorées pour traiter la maladie d'Alzheimer.
Une étude, publiée dans la revue « Neuron », ouvre peut-être de nouvelles perspectives thérapeutiques.
On sait que le peptide amyloïde bêta provient de la dégradation anormale de la protéine APP (précurseur de la protéine amyloïde), une protéine transmembranaire.
Normalement, l'APP est dégradé dans un premier temps par l'alpha-sécrétase, puis par la gamma-sécrétase, pour donner le domaine intracellulaire de l'APP (appelé AICD) et un peptide non toxique.
Des mutations du gène de l'APP, associées à la maladie d'Alzheimer à début précoce, conduisent à une dégradation anormale de l'APP, par la bêta-sécrétase suivie par la gamma-sécrétase, ce qui produit l'AICD et un peptide toxique, l'amyloïde bêta qui s'accumule et détruit les neurones.
Transporteur du cholestérol.
La majorité des cas (98 %) de maladie d'Alzheimer sont toutefois sporadiques à début tardif (après 60 ans), et le seul gène de susceptibilité identifié jusqu'ici pour cette forme est l'allèle epsilon 4 du gène de l'apoE (apolipoprotéine E).
L'apoE est un transporteur majeur du cholestérol dans les neurones. Il permettrait, à travers des récepteurs de lipoprotéines, de délivrer aux neurones le cholestérol, un composant essentiel des membranes et des gaines de myéline, crucial pour l'intégrité des synapses et la fonction des neurones.
Mais on ne sait pas bien comment l'apoE4 prédispose les individus à la maladie d'Alzheimer.
L'équipe de Guojun Bu (Washington University School of Medicine, St Louis) a cherché à savoir s'il existe un lien fonctionnel entre les deux voies impliquées dans la maladie d'Alzheimer : la voie de dégradation de l'APP et le métabolisme de l'apoE et du cholestérol.
Dans un premier temps, les chercheurs ont mesuré les concentrations cérébrales d'apoE et de cholestérol chez les souris KO en APP, les souris double KO en APP et son homologue APLP2, et chez les souris normales.
Par rapport aux souris normales, les taux d'apoE apparaissent diminués de moitié chez les souris KO-APP, et davantage encore chez les souris KO-APP/APLP2 ; on observe une augmentation correspondante des taux de cholestérol.
Puis les chercheurs ont mesuré les taux d'expression de deux récepteurs majeurs d'apoE dans le cerveau, LRP1 et LDLR, chez les 3 types de souris. L'expression cérébrale du LRP1, mais pas celle du LDLR, est augmentée chez les souris KO-APP et les souris KO-APP/APLP2.
Ces résultats suggéraient que l'APP et l'APLP2 modulent le métabolisme cérébral de l'apoE et du cholestérol, à travers une régulation des taux du récepteur LRP1.
L'étude de souris déficientes en LRP1 dans le cerveau met en évidence une augmentation de l'apoE et une baisse du cholestérol ; et suggère qu'en l'absence de LRP1 le catabolisme de l'apoE est réduit. Cela démontre que le récepteur LRP1 module bien le métabolisme de l'apoE et du cholestérol dans le cerveau.
Les chercheurs ont montré ensuite que, tandis que la production de l'Abêta n'est pas requise pour la régulation du LRP1, l'activité de la gamma-sécrétase régule l'expression et la fonction du récepteur LRP1.
Le produit de la gamma-sécrétase, l'AICD, est capable de restaurer l'expression défectueuse du LRP1 qui est observée en l'absence d'APP/APLP2.
L'AICD inhibe le promoteur du gène LRP1, et réprime de ce fait la transcription et l'expression du LRP1, un récepteur lipoprotéine essentiel pour le métabolisme cérébral de l'apoE et du cholestérol.
L'homéostasie cérébrale du cholestérol et de l'apoE.
En résumé, l'étude dévoile donc une fonction biologique importante de l'APP dans la modulation de l'homéostasie cérébrale de l'apoE et du cholestérol.
«Nous décrivons un mécanisme par lequel le fragmentC terminal de l'APP, appelé AICD, module le métabolisme cérébral de l'apoE et du cholestérol, en régulant directement l'expression et la fonction du récepteur lipoprotéine LRP1», notent les chercheurs.
Ces résultats suggèrent que la pathologie neurodégénérative observée dans la maladie d'Alzheimer pourrait, au moins en partie, résulter d'une perte partielle de l'activité de la gamma-sécrétase ou du signal de l'AICD, indépendamment de la production de l'amyloïde bêta.
Ces résultats, espèrent les chercheurs, «pourraient conduire au développement de meilleures stratégies thérapeutiques pour traiter cette maladie dévastatrice».
Liu et coll. « Neuron », 4 octobre 2007.
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