Un inhibiteur synthétique de P21

Dans de nombreux centres de recherche, on s'efforce maintenant de trouver des molécules inhibitrices des CDK, les complexes multi-enzymatiques qui contrôlent la division cellulaire. C'est le cas du laboratoire où travaille Michel Legraverend (UMR 176 Curie-CNRS, Orsay), qui explique au « Quotidien » la teneur de ces travaux.
On espère, en utilisant un inhibiteur de synthèse des CDK, remplacer un système de contrôle naturel défaillant, et ainsi trouver des molécules capables de contenir les processus de cancérisation. Précisons que les molécules d'ores et déjà identifiées sont à des stades encore très précoces du développement et que les applications cliniques n'interviendraient pas avant quelques années.
Pour comprendre la démarche, il faut savoir qu'interviennent dans le cycle cellulaire normal un certain nombre de familles de protéines inhibitrices des complexes CDK-cyclines, qui sont considérées comme des suppresseurs de tumeurs.
Ainsi, le gène p53, que l'on appelle le « gardien du génome », exerce des fonctions très importantes dans la physiologie cellulaire. Entre autres, on sait qu'il agit sur une protéine inhibitrice des CDK, qui est P21. Cette protéine P21, l'un des suppresseurs de tumeur, inhibe l'activité des complexes CDK4-cyclines D, ce qui bloque le cycle cellulaire en phase G1.
Or, il est apparu que le complexe CDK4-cycline D participe à la phosphorylation d'une protéine, celle du rétinoblastome, explique Michel Legraverend. Lorsqu'elle est hyperphosphorylée, elle relargue un facteur de transcription, ce qui déclenche l'activation de certains gènes.
On connaît un certain aspect de la protéine P53. Elle agit sur P21 pour inhiber l'activité CDK-cycline le temps que la cellule effectue une « réparation », nécessaire dans de nombreux processus physiologiques.
Par ailleurs, si P21 subit une mutation, un processus de tumorisation peut s'enclencher.
A Orsay, on réalise un inhibiteur synthétique, sous la forme d'une petite molécule, qui pourrait remplacer l'inhibiteur naturel P21 lorsqu'il est défaillant.
Si dans toutes les cellules cancéreuses, P21 est muté, on peut imaginer ajouter un inhibiteur synthétique chimique pour jouer son rôle. Déjà, dans plusieurs familles de tumeurs, des mutations P21 ont été trouvées. Les travaux se poursuivent pour vérifier les activités inhibitrices des molécules élaborées.