BIEN QUE 75 % des patients affectés de LAL-T soient actuellement guéris par des chimiothérapies cytotoxiques très intensives, des traitements ciblés moins toxiques sont souhaités, sans compter que de nouveaux traitements sont nécessaires pour les patients qui ont une leucémie réfractaire.
De très rares cas de leucémie aiguë lymphoblastique T ont été associés à des translocations chromosomiques (7; 9) affectant le gène Notch1.
Notch1 est un récepteur transmembranaire dont le signal permet aux cellules souches de se différencier en cellules T. De précédents travaux avaient montré que la suractivation du signal Notch1 induit chez la souris la LAL-T.
Une équipe, dirigée par Jon Aster (Brigham and Women's Hospital, Boston), s'est demandé si le signal Notch1 ne pourrait pas jouer un rôle plus général dans la LAL-T humaine.
Afin d'étudier cette possibilité, les chercheurs ont inactivé le signal Notch1 dans des cellules LAL-T en culture, en recourant au traitement par un inhibiteur de la gamma-sécrétase. Notch1 doit en effet être clivé pas la gamma-sécrétase pour déclencher son signal régulateur.
Sur 30 lignées leucémiques ainsi traitées, 5 ont arrêté leur prolifération. On a constaté en outre que la moitié des lignées leucémiques qui étaient insensibles à l'inhibiteur de la gamma-sécrétase présentent toutefois des mutations activantes de Notch1 ; la non-réponse de ces lignées, pensent les auteurs, pourrait résulter de leur maintien en culture pendant de nombreuses années.
Chez une centaine d'enfants et d'adolescents.
Pour préciser la fréquence de ces mutations, l'équipe, en collaboration avec des chercheurs du Dana-Farber Cancer Institute (Boston), a examiné des échantillons de moelle osseuse prélevés sur une centaine d'enfants et adolescents diagnostiqués avec une LAL-T. Des mutations activantes de Notch1 (dans le domaine d'hétérodimérisation extracellulaire et/ou le domaine C-terminal Pest) ont été trouvées dans près de 60 % des LAL-T, y compris dans les tumeurs de tous les sous-types moléculaires oncogéniques majeurs.
Dans un ou deux ans.
« Cette découverte est d'une grande portée car, premièrement, elle nous apprend que les mutations de Notch1 sont très importantes dans toutes les formes de LAL-T, et, deuxièmement, les inhibiteurs de la gamma-sécrétase sont déjà en cours de développement », souligne dans un communiqué le Dr Jon Aster. « Nous avons bon espoir que ces médicaments se révéleront un traitement sûr et efficace pour la LAL-T dans un ou deux ans », ajoute-t-il ; il compare l'espoir de ce traitement ciblé au succès de Glivec, le premier traitement ciblé développé contre une forme de leucémie.
« Ce travail place Notch1 au centre de la compréhension des causes premières de la LAL-T », poursuit-il. « Nous sommes également curieux de savoir si des protéines Notch1 anormales pourraient être trouvées dans d'autres types de cancers ; aussi, nous recherchons des mutations similaires dans le cancer du sein, de la prostate et du cerveau. »
Un essai de phase I/II est prévu afin d'évaluer l'innocuité d'un inhibiteur de la gamma-sécrétase chez des patients affectés de LAL-T. Ce médicament, déjà développé pour traiter la maladie d'Alzheimer en raison de la participation de la gamma-sécrétase dans la production des peptides amyloïdogènes, a été testé chez l'animal et des adultes volontaires sains.
Un essai devrait débuter dans les prochains mois chez 20 patients (enfants et adultes) affectés d'une LAL-T en rechute.
« Science », 8 octobre 2004, p. 269.
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