Un haplotype du gène TNFSF4 prédispose au lupus

LE LUPUS érythémateux disséminé est une maladie auto-immune systémique (atteinte multiviscérale) de cause incertaine. La production, encore incomprise, de nombreux auto-anticorps (tels qu'anti-ADN) est responsable de lésions tissulaires.

Sa présentation clinique est très polymorphe, et l'origine multigénique laisse la place à des facteurs environnementaux susceptibles de provoquer des poussées (exposition aux UVB, estrogènes expliquant la prédominance féminine, grossesse, stress, virus…).

«Le LED peut être une maladie très sévère, mais étant donné que ses symptômes ne sont pas spécifiques, ils peuvent faire penser à d'autres maladies, et le diagnostic est donc souvent difficile et tardif, souligne le Pr Vyse (Imperial College, Londres). Bien que certains facteurs environnementaux semblent déclencher la maladie, nous commençons à avoir une image plus claire du rôle que joue la génétique.»

De récentes études d'association dans le LED ont réussi à identifier des gènes de susceptibilité, dont le gène IRF5 (IFN Regulatory Factor 5) et des gènes FCGR (Fcgamma receptors).

La superfamille des TNF.

Dans l'étude, publiée dans la revue « Nature Genetics », l'équipe du Pr Vyse, en collaboration avec des chercheurs américains et canadiens, s'est intéressée à deux membres de la superfamille des TNF (Tumor Necrosis Factor) situés dans des intervalles du chromosome 1 précédemment liés au LED : TNFSF4 (ou OX40L ; 1q25), exprimé sur les cellules activées présentant les antigènes (APC) et sur les cellules endothéliales vasculaires ; son unique récepteur, TNFRSF4 (ou OX40 ; 1p36), principalement exprimé sur les cellules T CD4+. Le TNFSF4, après fixation sur son récepteur, produit un puissant signal costimulateur pour les cellules TCD4+.

En génotypant des marqueurs de SNP (polymorphisme d'un seul nucléotide) au sein des deux gènes dans une série britannique de 472 familles d'un patient porteur d'un LED, certains variants de TNFSF4 ont été associés à l'affection.

Une seconde phase de réplication, menée dans une série de 263 familles du Minnesota, et une série cas-témoins britannique (424 cas/642 témoins), montre que la région en amont du gène TNFSF4 contient un haplotype à risque de lupus, corrélé à une expression accrue du TNFSF4.

Les chercheurs pensent qu'une «expression accrue du TNFSF4 prédispose au LED soit en augmentant quantitativement l'interaction entre cellulesT et cellules APC, soit en influençant les conséquences fonctionnelles de l'activation cellulaireT via le récepteur du TNFSF4 (ou TNFRSF4) ».

Ils notent que le TNFSF4 a également été associé à une susceptibilité a l'athérosclérose ; or les patients porteurs d'un LED y sont prédisposés.

Etablir si le TNFSF4 possède une valeur diagnostique.

«L'identification d'un gène spécifique nous permettra de voir au niveau moléculaire ce qui sous-tend le lupus. Il nous faudra identifier un plus grand nombre de gènes du LED afin d'utiliser cette information de manière diagnostique, confie-t-il au « Quotidien ». Nous cherchons à établir si le TNFSF4 possède une valeur diagnostique dans le LED.»

«Le gène TNFSF4 représente une cible potentielle pour le traitement du lupus, et nous élaborons des expériences pour déterminer si des inhibiteurs du TNFSF4 pourront offrir de nouveaux agents thérapeutiques, laisse-t-il entrevoir. Sans les échantillons d'ADN provenant des patients atteints du lupus, nous serions dans l'impossibilité d'étudier la maladie… Bien que la maladie soit relativement fréquente, nous manquons d'échantillons d'ADN. J'aimerais encourager les patients à parler avec leur médecin sur la possibilité de donner un échantillon sanguin afin d'aider à approfondir nos connaissances.»

Graham et coll. « Nature Genetics », 2 décembre 2007, DOI : 10.1038/ng.2007.47.