UNE ANALYSE sur un très grand nombre de patientes et autant de témoins précise des associations entre deux polymorphismes génétiques et le risque de cancer du sein : le variant CASP8 qui est protecteur (association significative) et le variant TGFB1 qui augmente le risque (non significatif).
Le Bcac, Breast Cancer Association Consortium, qui réunit actuellement vingt groupes de recherche internationaux, a été mis en place en 2005 pour conduire des études cas-témoins sur des échantillons de grande taille : jusqu’à 30 000 cas et autant de témoins. L’intérêt du consortium est de réunir suffisamment de sujets pour augmenter le pouvoir statistique, ce qui est utile pour confirmer des associations entre un risque (augmenté ou diminué) et certaines configurations génétiques pour lesquelles un effet est présumé, mais sans qu’une association forte soit apparue.
Le groupe a réalisé un génotypage pour neuf SNP (Single Nucleotide Polymorphism, variation portant sur un seul nucléotide) pour lesquels on soupçonnait une association avec le cancer du sein à partir d’études disparates.
L’analyse de 16 423 cas de cancer du sein et de 17 109 témoins à partir de 14 études «donne un résultat probant pour un effet protecteur d’un SNP, qui est le variant CASP8». Il est associé à un OR pour le cancer du sein de 0,89 pour les femmes hétérozygotes et de 0,74 pour les homozygotes (qui sont rares), comparativement aux femmes tout-venant. «Bien que la recherche soit une approche de type gène candidat, l’association atteint une significativité proche de celle obtenue par l’étude du génome entier», indiquent les auteurs.
Initiation de l’apoptose.
Le gène CASP8 correspond à un important initiateur de l’apoptose, la caspase-8, qui est activée par un signe de mort cellulaire externe émis en réponse à une lésion de l’ADN.
Deux études antérieures avaient suggéré déjà une réduction du risque en cas de substitution d’un acide aspartique par une histidine. Les conséquences fonctionnelles de cette substitution ne sont pas connues.
Pour le polymorphisme TGFB1, une association est également trouvée, en faveur d’une augmentation faible du risque : OR de 1,07 et 1,16 respectivement pour les hétérozygotes et les homozygotes. L’analyse a été réalisée sur 12 946 cas et 15 109 témoins dans 11 études.
Le TGF-bêta est une cytokine associée au développement de la glande mammaire. L’activation de TGF-bêta est de nature à inhiber le développement précoce des tumeurs bénignes. Lorsqu’une mutation somatique a détruit l’action normale suppressive de tumeur de TGF-bêta, il devient promoteur de tumeur et de métastases.
Enfin, le travail montre des associations limites pour deux autres SNP : IGFBP3 (protéine de régulation de l’activité de l’IGF ou Insulin-like Growth Factor), et ADH1B (un alcool déshydrogénase).
Les mutations germinales, sur des gènes BRCA1 et BRCA2, représentent moins de 25 % des risques familiaux de cancer du sein. Les autres cas sont constitués par des combinaisons de variants plus communs et moins pénétrants. Ce type de travail permet de les déterminer.
« Nature Genetics », édition en ligne.
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