CETTE RECONNAISSANCE toute nouvelle de la cause génétique du syndrome d'hyper-IgE (la mutation STAT3) ouvre des perspectives dans la compréhension de voies de l'infection et de l'inflammation, ainsi que pour les possibilités de recherche thérapeutique.
Des mutations ciblées de STAT3 chez des souris montrent un rôle spécifique du gène dans l'organogenèse, la conservation somatique et l'inflammation spécifique des organes (comme l'inflammation de la myéline, les ostéopénies… que l'on rencontre dans les cas humains).
Dermatose eczématiforme, abcès, pneumonies...
Le syndrome de Job ou hyper-IgE, ou encore syndrome d'infections récurrentes, est une maladie héréditaire, rare, affectant l'immunité et le tissu conjonctif. Les sujets atteints présentent une dermatose eczématiforme, des abcès staphylococciques récurrents, des pneumonies, une élévation de taux sériques d'IgE, une persistance de la première dentition, des pneumonies kystiques, des anévrismes coronaires et des anomalies osseuses et articulaires (scoliose, fractures, laxité des articulations, notamment). La transmission est autosomale dominante. La maladie peut aussi survenir sous la forme de cas sporadiques.
Steven Holland, Bodo Grimbacher et coll. se sont attelés à un décryptage génétique du syndrome d'hyper-IgE en réunissant des données longitudinales d'une grande cohorte de patients et de leur famille. Ils ont analysé l'expression des profils des cytokines dans cette population, ainsi que l'expression de gènes dans des cellules immunocompétentes au repos et activées. Ils trouvent des taux élevés des gènes pro-inflammatoires dans des cellules immunocompétentes périphériques : neutrophiles, mononucléaires chez les patients affectés de syndrome de Job comparativement à des cellules témoins.
Ainsi, les mononucléaires invitro ont, après provocation, des taux de TNF beaucoup plus élevés que des cellules témoins dans la même situation. Les caractères des cellules de patients ayant un syndrome de Job sont en faveur d'une anomalie de la voie impliquant l'interleukine 6. On constate en effet des défauts dans la cascade métabolique en aval de l'IL6. L'un des médiateurs en cause est STAT3 (« Signal Transducer and Activator of Transcription 3 »).
Chez des membres de 50 familles.
Les auteurs ont «identifié une mutation faux-sens et des délétions portant sur un codon chez les membre de 50familles souffrant de syndrome de Job, ainsi que dans des cas sporadiques d'hyperimmunoglobulinémieE».
Dix-huit mutations discrètes affectant STAT3 ont été repérées. «La mutation STAT3 semble être la cause prédominante des cas familiaux ou sporadiques de syndrome de Job, même si d'autres loci peuvent être impliqués.» Cette anomalie génétique rend bien compte du trouble qui affecte la régulation immunitaire. L'élévation très importante des taux d'IgE chez des personnes affectées du syndrome de Job, que l'on constate de la naissance jusqu'à l'âge adulte, sans corrélation avec l'éosinophilie, peut être le reflet du rôle connu de STAT3 dans la médiation de récepteurs aux interleukines (des souris knock-out pour le récepteur IL12 présentent des IgE élevées).
« New England Journal of Medicine », 19 septembre 2007.
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