De notre correspondante
LA SCLÉROSE latérale amyotrophique (SLA) est l'une des affections neurologiques les plus graves, résultant d'une dégénérescence des neurones moteurs dans le cerveau, le tronc cérébral et la moelle épinière. Elle évolue vers le décès dans les trois ans en moyenne. Le ou les mécanismes exacts de la maladie restent à préciser, et il n'existe à ce jour aucun traitement efficace.
Les formes familiales comptent pour moins de 10 % des cas, et environ 20 % de ces formes familiales sont liées à des mutations du gène SOD1 ; d'autres gènes mutés (ALS2, DCTN1, VAPB et ANG) sont en cause dans de rares cas.
Les formes sporadiques, qui sont les plus fréquentes (90 % des cas), sont considérées comme multifactorielles, favorisées par l'interaction de gènes de susceptibilité et des éléments de l'environnement.
Une maladie génétiquement hétérogène.
La recherche des gènes de susceptibilité pour les formes sporadiques a rencontré des succès limités. Des variants de plusieurs gènes (ANG, VEGF, HFE, PON1), ainsi que des variations du nombre des copies des gènes SMN1 et SMN2, ont été associés à une susceptibilité à la SLA, mais les tentatives de réplication dans d'autres populations ont échoué. Il semblerait donc que la SLA sporadique, comme la forme familiale, représente une maladie génétiquement hétérogène, même dans les populations européennes.
Une nouvelle avancée est rapportée par une équipe internationale, codirigée par les Drs Can den Berg et Roel Ophoff, de l'université d'Utrecht aux Pays-Bas.
«Dans notre étude, nous avons utilisé une nouvelle approche, l'étude génomique d'association, qui permet d'étudier presque toutes les variations génétiques afin d'examiner si elles sont associées à la maladie (en comparant les patients à des témoins indemnes de la maladie) », explique au « Quotidien » le Dr Michael Van Es, premier signataire de l'étude publiée dans la revue « Nature Genetics ».
Cette étude porte au total sur plus de 1 700 patients atteints de SLA et plus de 1 900 témoins, appartenant à cinq séries indépendantes d'origine européenne (461 cas/450 témoins des Pays-Bas ; 276 cas/271 témoins des Etats-Unis ; 272 cas/336 témoins des Pays-Bas ; 467 cas/437 témoins de Suède ; 291 cas/420 témoins de Belgique).
«En utilisant cette approche, nous avons identifié un haplotype dans un gène dit DDP6 qui est invariablement associé à la SLA sporadique dans une population des Pays-Bas, des Etats-Unis, de Belgique, de Suède, et dans une autre population indépendante des Pays-Bas, avec une valeur de p à 3x 10–9. C'est la plus importante valeur de p trouvée dans la SLA à ce jour, et l'association est observée dans 5populations. De plus, nous avons appris récemment qu'un groupe indépendant d'Irlande a également répliqué nos résultats et doit bientôt publier ce travail. Cela indique que l'association entre la SLA et le gène DPP6 est authentique et qu'un nouveau gène de susceptibilité à la SLA vient d'être découvert.»
38 % pour les hétérozygotes et 60 % pour les homozygotes.
«L'haplotype CC dans le gène DPP6 confère un risque de SLA modérément accru, d'environ 38% pour les hétérozygotes et 60% pour les homozygotes, précise le Dr Van Es. Par conséquent, ces résultats peuvent être utlisés comme outil diagnostique.»
«Malheureusement, on sait peu de choses sur les fonctions de DPP6. Des études fonctionnelles sont ainsi nécessaires pour comprendre quel est le rôle joué par le gène DPP6 dans la pathogenèse de la SLA. Il est donc encore trop tôt pour savoir si cette découverte conduira à de nouvelles stratégies thérapeutiques.»
«Notre prochain objectif consistera à séquencer le gène DDP6. Nous commençons également les études fonctionnelles, en culture et chez la souris.»
«Ce travail représente à ce jour la plus vaste étude sur la SLA, souligne-t-il, et résulte d'une large collaboration internationale entre des groupes de Suède (Andersen), de Belgique (Van Broeckhoven et Robberecht) et des Pays-Bas (Baas, Schelhaas, Wokke, Ophoff et Van den Berg). »
Van Es et coll. « Nature Genetics », 16 décembre 2007, DOI : 10.1038/ng.2007.52.
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