Un gène de prédisposition à l’autisme est identifié

UN NOUVEAU polymorphisme génétique associé à une prédisposition à l’autisme vient d’être mis en évidence par une équipe de recherche italo-américaine : en étudiant le génome de plusieurs centaines de familles de malades, Campbell et coll. ont en effet identifié une mutation ponctuelle beaucoup plus fréquente chez les malades et leurs parents que chez des sujets témoins. Cette mutation affecte la transcription d’un gène impliqué dans la signalisation cellulaire.

L’étiologie de l’autisme est encore mal comprise : selon les hypothèses actuelles, la maladie dépendrait d’interactions épistatiques entre des variants génétiques associés à une vulnérabilité à la maladie ainsi que d’interactions entre ces fonctions génétiques et l’environnement.

Concordance élevée chez les jumeaux monozygotes.

La part des facteurs génétiques dans la pathogenèse de l’autisme est loin d’être négligeable : des études conduites sur des couples de jumeaux ont démontré l’existence d’une concordance de la maladie chez 82 à 92 % des jumeaux monozygotes et chez 1 à 10 % des couples dizygotes.

De plus, le risque de récurrence de la maladie au sein d’une fratrie (6 à 8 %) est 35 fois supérieur au risque observé dans la population générale.

Plusieurs régions chromosomiques qui contiendraient des gènes associés à la vulnérabilité à l’autisme ont été identifiées au cours des dernières années. Campbell et coll. ont choisi de focaliser leur attention sur un des gènes codés dans une de ces région, le gène MET, localisé sur le bras long du chromosome 17.

Néocortex, cervelet, immunité, réparation intestinale.

MET code pour un récepteur à activité tyrosine kinase impliqué dans un grand nombre de voies de signalisation cellulaires. L’activité de MET participe en particulier à la croissance et la maturation du néocortex et du cervelet, aux fonctions immunitaires et aux mécanismes de réparation gastro-intestinale : des processus dont l’altération est fréquemment observée chez les enfants autistes.

Les chercheurs ont examiné la séquence du gène MET chez 86 sujets atteints d’autisme afin d’identifier d’éventuels polymorphismes associés à la maladie. Les différentes variations génétiques mises en évidence grâce à ce premier groupe de patients ont ensuite été recherchées chez des individus appartenant à 204 familles de malades.

Il est alors apparu qu’une mutation ponctuelle G- > C, affectant la séquence du promoteur du gène MET, est significativement associée au génome des familles d’autistes. Le résultat a été confirmé par un typage génétique effectué sur un troisième groupe de familles de malades (n = 539). Cette analyse complémentaire a par ailleurs permis d’observer que l’association entre ce polymorphisme et la vulnérabilité à l’autisme est plus importante dans les familles présentant plusieurs malades (familles « multiplexes »).

Un risque multiplié par 2,27.

Une analyse cas-témoin indique en outre que l’allèle muté multiplie par 2,27 le risque d’autisme.

Campbell et coll. ont poursuivi leur étude par une analyse fonctionnelle de l’allèle muté de MET. Ils ont montré que la mutation affecte l’expression du gène : la capacité de fixation des facteurs de transcription est altérée et l’activité du promoteur est diminuée de 50 %.

L’ensemble de ces résultats suggère donc l’existence d’un lien entre une diminution de l’expression du gène MET, induite par une mutation de sa région promotrice, et une augmentation de la vulnérabilité à l’autisme. Cette vulnérabilité pourrait être liée aux rôles du récepteur MET dans le développement et l’organisation des tissus cérébraux.

D.B. Campbell et coll., « Proc Natl Acad Sci USA », édition en ligne avancée.