Un gène de la stéatose hépatique

De notre correspondante

«LES INDIVIDUS qui portent une forme mutante du gène PNPLA3 ont plus de risque d'accumuler de la graisse dans leur foie. Ils sont également plus susceptibles d'avoir une élévation sanguine des enzymes hépatiques, ce qui peut être un indice précoce d'atteinte hépatique», précise au « Quotidien » le Dr Jonathan Cohen qui a codirigé l'étude avec le Dr Helen Hobbs (tous deux à l'université du Texas Southwestern Medical Center, Dallas).

«Le rôle biologique de ce gène est inconnu, aussi, notre prochain objectif est de découvrir sa fonction et pourquoi la forme mutante provoque une accumulation de graisse dans le foie.»

Chez l'homme, le tissu adipeux sert en quelque sorte de réservoir pour limiter l'accumulation de graisse (triglycérides) dans le foie et dans d'autres tissus métaboliquement actifs. Toutefois, l'efficacité de ce réservoir varie considérablement d'un individu à l'autre ; le contenu hépatique en graisse peut en effet varier de 1 à 50 % du poids hépatique dans la population générale. La stéatose hépatique est associée à des troubles métaboliques, tels que l'insulinorésistance et les dyslipidémies.

De plus, dans un sous-groupe d'individus, la stéatose favorise une réponse hépatique inflammatoire, dite stéatohépatite non alcoolique, qui peut évoluer vers la cirrhose et la cancérisation.

Étiologie inconnue.

La stéatose hépatique non alcoolique (ou SHNA) est une affection croissante, d'étiologie inconnue. Ses facteurs de risque incluent l'obésité, le diabète et l'insulinorésistance.

Sa fréquence varie selon les groupes ethniques ; parmi les Américains, elle est ainsi plus fréquente chez les Hispaniques que chez les Afro-Américains, avec une fréquence intermédiaire chez les Américains d'origine européenne.

Des variants génétiques pourraient-ils contribuer aux différences du contenu hépatique en graisse et conférer une susceptibilité à la stéatose hépatique non alcoolique ? Romeo, Cohen, Hobbs et coll. ont cherché à identifier de tels variants.

Ils ont conduit pour cela une étude génomique d'association, analysant plus de 9 000 polymorphismes d'un seul nucléotide (SNP) dans une cohorte américaine (Dallas Heart Study) qui comprenait à la fois des individus hispaniques (n = 383), afro-américains (n = 1032) et euro-américains (n = 696).

Les chercheurs ont découvert qu'un seul SNP, situé dans le gène PNPLA3 (rs738409), est associé au contenu hépatique en graisse. Cette association persiste après ajustement pour les facteurs de risque de SHNA et apparaît dans les trois groupes ethniques.

Ce variant, une substitution guanine (à la place de cytosine) qui change, au codon 148, l'isoleucine en méthionine (rs738409[G], encodant I148M), est associé à un contenu hépatique en graisse plus élevé et à une inflammation hépatique. En revanche, ce variant n'est associé ni à la sensibilité à l'insuline, ni au métabolisme lipidique.

Plus fréquent chez les Hispaniques.

Ce variant (ou allèle) est plus fréquent chez les Hispaniques, le groupe ethnique le plus à risque de SHNA. Le contenu hépatique en graisse est deux fois plus élevé chez les porteurs homozygotes du variant que chez les non-porteurs.

Enfin, en analysant de plus près la séquence du gène PNPLA3 dans plusieurs sous-groupes de la cohorte (ethniques, à risque élevé ou faible), les chercheurs ont identifié un second variant de PNPLA3 (rs600640[T], encodant S4531I) associé à un contenu hépatique en graisse plus faible chez les Afro-Américains, le groupe au risque le plus faible de SHNA.

PNPLA3 encode une protéine (481 acides aminés) de fonction inconnue qui appartient à la famille des phospholipases (PLA) de type patatine. La patatine est une protéine des tubercules de pommes de terre, à activité acyle hydrolase non spécifique. En raison d'une hausse des marqueurs d'inflammation hépatique chez les porteurs du variant rs738409[G], les chercheurs pensent que ce variant génétique pourrait conférer une susceptibilité accrue à la lésion hépatique. Or, dans d'autres organismes, les phospholipases de type patatine sont activées en réponse à des stress environnementaux.

Ainsi, fait entrevoir au « Quotidien » le Dr Cohen, «la variation de PNPLA3 qui prédispose à l'accumulation excessive de graisse pourrait peut-être conférer aussi un risque accru de maladie hépatique en réponse à des stress, comme l'obésité ou l'infection. Nous conduisons actuellement d'autres études pour déterminer le rôle joué par PNPLA3 dans la maladie hépatique».

Romeo et coll. « Nature Genetics », 25 septembre 2008, DOI : 10.1038/ng. 257.