LA PROTEINE galectine 2 participerait à la pathogenèse de l'infarctus du myocarde en régulant la sécrétion de la cytokine pro-inflammatoire LTA. Les mécanismes moléculaires sur lesquels se fondent cette régulation restent à élucider, mais cette découverte a d'ores et déjà conduit une équipe japonaise à l'identification d'un polymorphisme particulier de la galectine 2 qui augmente le risque d'infarctus du myocarde en modifiant le niveau de sécrétion de LTA.
La cytokine LTA (lymphotoxine-alpha) est connue pour être impliquée dans la pathogenèse de l'infarctus du myocarde. Il y a deux ans, Ozaki et coll. ont même démontré que certains allèles du gène codant pour LTA augmentaient la susceptibilité à l'infarctus du myocarde. Afin d'en apprendre davantage sur le rôle de LTA dans les événements conduisant à l'infarctus du myocarde, Ozaki et coll. ont décidé de poursuivre leur travaux en recherchant les partenaires de cette cytokine.
La galectine 2.
L'utilisation de différents stratagèmes leur a permis d'identifier une protéine qui interagit directement avec LTA : la galectine 2, un membre de la famille des lectines qui fixent le galactose.
Des expériences d'immunofluorescence ont montré que les deux protéines étaient coexprimées et colocalisées dans les cellules des muscles lisses et dans les macrophages de l'intima des plaques d'athérosclérose humaines. En revanche, ces protéines ne pouvaient être détectées dans dans les cellules des muscles lisses normales ou en quiescence.
Ozaki et coll. ont alors cherché à déterminer si certains polymorphismes du gène codant pour la galectine-2 (le gène LGALS2) étaient associés à un risque élevé d'infarctus du myocarde. Ils ont séquencé le gène LGALS2 chez 600 sujets ayant eu un infarctus et chez 600 sujets contrôles. Cette analyse a effectivement révélé l'existence d'un polymorphisme associé à l'infarctus du myocarde : le SNP (single nucleotide polymorphisme) 3279C->T. Cette association a été confirmée par l'étude d'une cohorte de taille plus importante, comprenant 2 302 malades et 2 038 contrôles.
Une réduction du niveau de transcription.
Afin de déterminer la signification biologique de cette observation épidémiologique, Ozaki et coll. ont examiné l'effet du polymorphisme 3279C->T sur l'expression du gène LGALS2. Ils ont découvert que cette variation génétique conduisait à une réduction importante du niveau de transcription du gène codant pour la galectine-2.
A ce stade de leur étude, les chercheurs ont fait l'hypothèse que la quantité de galectine 2 intracellulaire devait réguler le niveau de sécrétion extracellulaire de LTA et influencer ainsi l'intensité des phénomènes inflammatoires médiés par la cytokine. Pour tester cette hypothèse, Ozaki et coll. ont mesuré la quantité de LTA sécrétée par des cellules dans lesquelles l'expression de la galectine 2 est réprimée, ou au contraire stimulée. Cette expérience a montré que la sécrétion de LTA dépend bien du niveau d'expression de LGALS2. Lorsque l'expression de ce gène est réprimée, la sécrétion de la cytokine pro-inflammatoire est inhibée. Lorsque le gène LGALS2 est au contraire surexprimé, la quantité de cytokine sécrétée est augmentée.
Le mécanisme par lequel la galectine 2 contrôle la sécrétion de LTA ne passe pas par une modification de l'expression du gène codant pour la cytokine pro-inflammatoire. La quantité des ARN messagers codant pour LTA n'est pas modifiée par le niveau d'expression de LGALS2. Les résultats de certaines expériences complémentaires de Ozaki et coll. suggèrent que la galectine 2 doit contrôler la sécrétion de LTA en agissant sur la machinerie cellulaire qui permet le trafic intracellulaire des protéines. La nature précise de ce mécanisme reste à éclaircir.
K. Ozaki et coll., « Nature » du 6 mai 2004, pp 72-75.
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