AVEC UNE prévalence globale de 10 à 20 %, la lithiase biliaire représente l'une des pathologies les plus fréquentes et économiquement importantes dans les pays industrialisés.
Le risque d'apparition des calculs biliaires est influencé par des facteurs génétiques, mais peu de progrès ont été faits pour les identifier. Jusqu'ici, seule une étude génomique de liaison, menée parmi des familles américaines d'origine mexicaine, a permis de découvrir un locus de susceptibilité sur le chromosome 1p.
Une autre équipe, dirigée par Jochen Hampe de l'hôpital universitaire de Schleswig-Holstein, à Kiel (Allemagne), a conduit une étude génomique d'association, à la recherche de variations génétiques liées à la lithiase biliaire.
Dans une première phase, les chercheurs ont génotypé plus de 500 000 polymorphismes (SNP) chez 280 individus porteurs d'une lithiase biliaire (cas) et 360 individus sains (témoins), tous d'origine allemande. Plusieurs centaines de SNP significativement associés à la lithiase biliaire ont été trouvés. Lors d'une étude de suivi, les 235 SNP pour lesquels l'association était la plus forte ont été génotypés chez 1 105 personnes souffrant de calculs biliaires et 870 témoins de même âge, d'origine allemande.
Seul un SNP responsable du changement D19H sur le gène ABCG8 a été à nouveau significativement associé à la lithiase biliaire. L'allèle 19H constituait le variant à risque. Les chercheurs ont retrouvé cette association au sein d'un groupe de 728 Allemands atteints, ainsi que dans un groupe de 167 cas et de 167 témoins, au Chili.
Dans la population allemande étudiée, les porteurs d'un allèle 19H ont 2,2 fois plus de risque de lithiase biliaire (symptomatique ou asymptomatique) que les homozygotes HH, chez qui le risque est multiplié par 7. Ce risque est indépendant de l'âge, du sexe, de l'indice de masse corporelle et du diabète de type 2. Les chercheurs estiment que ce variant serait responsable de 11 % du risque dans la population allemande.
Le gène ABCG8 code pour une protéine hépatique transportant le cholestérol vers la bile et la lumière intestinale. Or l'association est surtout trouvée pour des calculs composés en majorité de cholestérol. Les porteurs de l'allèle 19H ont ainsi 3,3 fois plus de risque de calculs biliaires cholestéroliques.
Si des études fonctionnelles sont nécessaires pour déterminer l'effet du variant 19H sur le transporteur ABCG8, les chercheurs formulent l'hypothèse que l'allèle 19H pourrait augmenter l'efficacité du transport du cholestérol dans la bile, provoquant une hypersaturation en cholestérol de la bile et favorisant ainsi la formation de calculs de cholestérol.
« Nature Genetics », 16 juillet 2007, Buch et coll., DOI: 10.1038/ng2101.
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