DE NOTRE CORRESPONDANTE
LES PROGERIAS regroupent des maladies génétiques rares caractérisées par un vieillissement prématuré et accéléré (progeria vient du grec gerôn, « vieillard »).
En 2003, l'équipe de Nicolas Lévy (unité INSERM 910, faculté de médecine de Marseille) identifiait l'origine génétique du syndrome de Hutchinson-Gilford (ou HGPS, Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome), une progeria touchant les enfants qui développent un vieillissement accéléré (cheveux rares, raideur articulaire, problèmes cardio-vasculaires, peau fine et glabre) et décèdent en moyenne à l'âge de 13 ans.
Il s'agissait d'une mutation du gène encodant la lamine A, une protéine structurelle de l'enveloppe entourant le noyau des cellules.
On sait depuis que plusieurs progerias, dont le syndrome de Hutchinson-Gilford, sont dues à l'accumulation dans l'enveloppe nucléaire de formes farnésylées de prélamine A tronquée (ou de progérine), une protéine qui est également altérée durant le vieillissement normal.
La toxicité est liée à la présence de l'acide gras farnésyl qui reste fixé à la progérine, alors qu'il est éliminé dans les cellules normales.
Une prénylation alternative.
Des études sur des cellules de patients atteints du HGPS ont montré que des inhibiteurs de la farnésyltransférase (IFT) améliorent les anomalies nucléaires associées à l'accumulation de prélamine A. Toutefois, les données chez la souris suggèrent que le bénéfice de cette approche thérapeutique est limité.
Des chercheurs espagnols (Carlos López-Otín et José Freije, université d'Oviedo) et français (Nicolas Lévy et Pierre Cau, La Timone à Marseille, Inserm/AP-HM) montrent maintenant que la prélamine A et sa forme tronquée, la progérine, subissent, en présence d'inhibiteurs de la farnésyltransférase, une prénylation alternative (ajout d'un groupement farnésy l ou géranyl-géranyl) par la géranylgéranyltransférase. Cela pourrait ainsi expliquer la faible efficacité des IFT dans le modèle souris de progeria.
Statine et bisphosphonate.
Les chercheurs montrent aussi qu'une combinaison de statines (pravastatine, indiquée dans le traitement et la prévention de l'athérosclérose) et d'aminobisphosphonates (zolédronate, indiqué dans le traitement de l'ostéoporose) inhibe efficacement la farnésylation et la géranylgéranylation de la progérine et de la prélamine A.
Ce traitement dans un modèle murin de progeria atténue et ralentit nettement la maladie (retard de croissance, perte de poids, perte de cheveux et fragilité osseuse) et augmente significativement l'espérance de vie : 179 jours contre 101 jours en moyenne.
«Ces résultats ouvrent une nouvelle approche thérapeutique pour les syndromes progéroïdes humains associés à des anomalies de l'enveloppe nucléaire», concluent les chercheurs.
En raison de ces résultats encourageants, un essai clinique évaluant ce traitement est sur le point de démarrer, sous réserve de l'autorisation des agences de santé. Piloté par Nicolas Lévy à Marseille, cette étude devrait durer trois ans et concerner 15 des 25 enfants atteints de progeria en Europe. L'espoir est de pouvoir ralentir la progression de la maladie, de diminuer le risque cardiaque et vasculaire, de favoriser la croissance et, si possible, de prolonger l'espérance de vie actuellement très limitée des enfants.
Au-delà de cette maladie, c'est une nouvelle avancée pour la compréhension (et peut-être le ralentissement) du vieillissement normal.
Varela et al., « Nature Medicine », 30 juin 2008, DOI: 10.1038/nm1786. Cette étude, qui fait la couverture de « Nature Medicine », a reçu le soutien financier de l'AFM grâce aux dons du Téléthon, depuis l'identification du gène jusqu'à la mise au point du traitement et le protocole clinique en projet.
Pause exceptionnelle de votre newsletter
En cuisine avec le Dr Dominique Dupagne
[VIDÉO] Recette d'été : la chakchouka
Florie Sullerot, présidente de l’Isnar-IMG : « Il y a encore beaucoup de zones de flou dans cette maquette de médecine générale »
Covid : un autre virus et la génétique pourraient expliquer des différences immunitaires, selon une étude publiée dans Nature