«LE TRAVAIL apporte des éléments solides en faveur de l'hypothèse du Ca++ dans la pathogénie de la MA. C'est aussi un important pas en avant dans la compréhension des mécanismes réciproques entre lestroubles de la signalisation du Ca++ et l'accumulation de la protéine bêta-amyloïde.»
C'est aussi un second facteur génétique de risque de MA tardive qui est identifié. De rares mutations autosomales dominantes ont été trouvées pour expliquer des formes précoces de MA. Et un seul gène de susceptibilité aux formes tardives a, jusqu'ici, été isolé, le gène codant l'allèle epsilon 4 de l'APOE sur le chromosome 19 (Strittmatter et coll., 1993).
Les résultats des études épidémiologiques ont montré que le gène epsilon 4 ne peut à lui seul expliquer l'ensemble des formes transmises de MA tardive. Des sites de liaison ont été identifiés dans différentes régions du génome et, notamment, sur le chromosome 10, où plusieurs auteurs se sont accordés à indiquer l'existence d'un locus de susceptibilité.
En collaboration avec des chercheurs de l'INSERM à Lille et à Rouen*, Ute Dreses-Werringloer, Philippe Marambaud et coll. ont postulé que les gènes de susceptibilité à cette forme tardive de la MA pourraient s'exprimer préférentiellement dans les régions cérébrales atteintes, telles que l'hippocampe.
Un gène dont la fonction était jusque-là inconnue.
Le travail collaboratif a consisté à utiliser la banque de données « TissueInfo » pour passer au crible les gènes exprimés de manière prédominante dans l'hippocampe et présents dans les régions de liaison du génome. C'est ainsi que CALHM1 est apparu, un gène dont la fonction était jusque-là inconnue, situé sur le chromosome 10 (région 10q24.33).
Le gène a été ainsi nommé, car les chercheurs montrent qu'il code pour une protéine canal calcium, présente sur la membrane plasmatique, qu'il génère des courants calcium et contrôle la concentration cytosolique en Ca++.
Ensuite, le travail collaboratif met en évidence qu'un variant d'un SNP de CALHM1, rs2986017 (ou P86L, substitution d'une proline à une leucine au codon 86), est associé à une augmentation significative des cas de MA tardive dans cinq cohortes. Ainsi, dans une étude cas-témoins comportant 3 404 participants, le polymorphisme P86L est associé à la MA tardive avec un odds ratio de 1,44.
D'autres preuves de l'influence de CALHM1 P86L sur le développement de la MA sont venues d'une cohorte française de MA. Les homozygotes pour le gène commencent plus tardivement une MA que les hétérozygotes (66,8 ans versus 68,7, p < 0,05).
«Le polymorphisme CALHM1 P86L altère la perméabilité au Ca++ de la membrane cellulaire, réduit les taux cytosoliques en calcium et, par ce biais, affecte la production en peptide bêta.»
Cette découverte est annoncée juste au moment où un autre groupe rapporte avoir identifié un déséquilibre de l'ion calcium en relation avec un dysfonctionnement d'un canal calcium dans la MA à début précoce (« Neuron », 26 juin 2008).
* INSERM U44, Lille et U614, Rouen. « Cell », 133, 1149-1161, 27 juin 2008, 1149-61.
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