UNE PETITE molécule capable de franchir la barrière hémato-encéphalique et d’activer spécifiquement les récepteurs muscariniques M1 du système nerveux central pourrait présenter un intérêt thérapeutique important pour les sujets atteints de la maladie d’Alzheimer. Une équipe de neurobiologistes de l’université de Californie vient de démontrer que, dans le modèle murin de la maladie neurodégénérative humaine, cet agoniste des récepteurs M1 conduit à une amélioration considérable de certaines performances cognitives, ainsi qu’à une réduction significative des agrégats de protéines bêta-amyloïde et tau dans l’hippocampe et le cortex.
Dès les phases les plus précoces de son développement, la maladie d’Alzheimer est associée à des dysfonctions cholinergiques. Le système de neurotransmission cholinergique met en jeu deux principales familles de récepteurs à l’acétylcholine : nicotiniques et muscariniques. Une sous-classe de cette seconde famille, les récepteurs muscariniques M1, intéresse plus particulièrement les chercheurs. Les récepteurs M1 sont, en effet, très abondants dans l’hippocampe et le cortex, deux des régions du cerveau les plus touchées par la maladie. Il a été suggéré que des molécules capables de stimuler leur activité pourraient avoir un bénéfice thérapeutique important.
Pour tester cette hypothèse, Caccamo et coll. ont entrepris d’évaluer l’effet d’un agoniste des récepteurs M1, la molécule AF267B, sur des souris transgéniques modélisant la maladie d’Alzheimer.
Les animaux ont reçu la molécule par voie intrapéritonéale quotidiennement, pendant dix semaines. Au bout de huit semaines, leurs performances cognitives ont été comparées à celles de souris malades non traitées et à celles de souris saines, non transgéniques.
S’orienter dans l’espace et retenir des informations.
Un premier test a permis d’évaluer l’effet de la molécule AF267B sur la capacité des souris à s’orienter dans l’espace et à retenir des informations spatiales. Ce test est connu pour mettre en jeu des activités cérébrales associées à l’hippocampe et au cortex. Les souris malades non traitées montrent de grandes difficultés. En revanche, les performances des animaux malades traités se révèlent similaires à celles des souris saines.
Au cours d’un second test (évitement passif), les chercheurs ont étudié l’effet du traitement sur l’activité cérébrale de l’amygdale. Cette fois, les performances des souris traitées étaient semblables à celles des souris non traitées, c’est-à-dire beaucoup moins bonnes que celles des animaux témoins.
L’analyse du cerveau des souris a montré que les améliorations comportementales induites par l’AF267B sont associées à une régression des plaques amyloïdes et des agrégats de protéines tau au niveau de l’hippocampe et du cortex. En revanche, le traitement n’a pas d’effet sur les agrégats protéiques au niveau de l’amygdale.
L’ensemble de ces résultats indique donc que l’agoniste AF267B induit une amélioration des tâches cognitives liées à l’activité de l’hippocampe et du cortex, mais pas de celles liées à l’activité de l’amygdale, en inhibant la formation d’agrégats protéiques.
Reste à démontrer que ce phénomène est transposable à l’homme.
A. Caccamo et coll., « Neuron » du 2 mars 2006, pp. 671-682.
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